Снижение роста спонтанных опухолей печени у мышей линии СВА при профилактическом воздействии cухим экстрактом фитоадаптогена

О.А. Бочарова1,  доктор  биологических  наук,  профессор,  заведующий  лабораторией  иммунофармакологии, 
ORCID: 0000-0002-6365-2888
Р.В. Карпова1,  кандидат  биологических  наук,  старший  научный  сотрудник  лаборатории  иммунофармакологии, 
ORCID ID: 0000-0003-4893-1472
Е.В. Бочаров1,  кандидат  медицинских  наук,  старший  научный  сотрудник  лаборатории  иммунофармакологии, 
ORCID ID: 0000-0003-2342-9881
А.А. Аксенов1, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунофармакологии,
В.Г. Кучеряну2, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории общей патологии нервной системы,
ORCID: 0000-0002-5071-3581

1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24
2ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»,
125315, Россия, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Е-mail: [email protected]

 


DOI: 10.29296/2618723X-2022-01-02
Ключевые слова: спонтанный канцерогенез мыши СВА частота возникновения опухолей профилактика рака фитокомпозиция

Для цитирования:

Бочарова О.А. , Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Аксенов А.А., Кучеряну В.Г. Снижение роста спонтанных опухолей печени у мышей линии СВА при профилактическом воздействии cухим экстрактом фитоадаптогена. Лабораторные животные для научных исследований. 2022; 1. https://doi.org/10.29296/2618723X-2022-01-02

Резюме

Цель исследования – оценить возможность снижения частоты возникновения, количества и объема спонтанных опухолей печени у самцов мышей линии СВА на примере профилактического воздействия сухим экстрактом комплексного фитоадаптогена (КФА). Животные контрольной группы получали воду на всем протяжении эксперимента, опытной группы – 0,3% водный раствор сухого экстракта КФА в профилактическом режиме в течение 1-го месяца постнатального онтогенеза, включая период (5–15-й день жизни), соответствующий завершению дифференцировки ткани печени. КФА – сублимированная форма фармацевтической композиции с биологически активными компонентами экстрактов 40 растений, в том числе адаптогенов Panax ginseng, Eleutherococcus senticosus, Rhodiola rosea, Aralia elata, Schisandra chinensis, Oplopanax elatus, включая тритерпеновые сапонины, полифенолы, эфирные масла. У животных в возрасте 8 и 22 мес оценивали частоту возникновения, количество опухолей на 1 животное, объем 1 опухоли и общий объем опухолей на 1 животное. Проводили морфологическое исследование ткани печени контрольных и подопытных животных. Статистический анализ данных проводили в программе Statistica 10.0. Результаты исследования показали, что у контрольных 8-месячных мышей частота возникновения опухолей составила 10%, у подопытных животных в этот возрастной период опухоли не были выявлены. Применение сухого экстракта КФА в профилактическом режиме способствовало снижению у животных в возрасте 22 мес частоты возникновения опухолей на 33%. При этом отмечено уменьшение количества опухолей и общего объема опухолей на 1 животное.

Введение

В научной литературе обсуждается вопрос о ключевой роли нарушений межклеточной адгезии в тканевых системах и реакциях иммунитета в развитии злокачественных новообразований. Недостаточность экспрессии гистоспецифических молекул адгезии, возникающая в результате в том числе генетической мутации, повреждает важный механизм противоопухолевой защиты ткани, нарушая процессы пролиферации и дифференцировки. Как следствие дефицит гистонеспецифических молекул гомотипической адгезии ICAM (intercellular adhesion molecules) усугубляет ослабление контактных взаимодействий клеток опухоли и может приводить к снижению экспрессии соответствующих лигандов из семейства β2-лейкоцитарных интегринов (например, LFA-1, Mac-1), обеспечивающих контакт иммунных эффекторов (цитотоксических лимфоцитов, натуральных киллеров) и опухолевых клеток. Это, в свою очередь, обусловливает снижение реакций иммунитета против опухоли [1–5]. Изучение роли цитокинов в контроле злокачественного канцерогенеза, в частности, интерлейкинов (ИЛ)-6 и -10, регулирующих межклеточные взаимодействия, также является важным направлением современных исследований [6, 7].

Инбредная линия мышей СВА – экспериментальная модель генетической предрасположенности к опухолям печени с высоким риском их возникновения. У мышей этой линии опухоли начинают развиваться с 6-месячного возраста. У самцов гепатокарциномы встречаются в 7 раз чаще, чем у самок, в 18-месячном возрасте у них выявляют опухоли в 100% случаев. [8]. Наличие дистальной хромосомы 1, несущей 1 ген и более, создает условие для повышения чувствительности мышей СВА, особенно самцов, к спонтанному и химически индуцированному канцерогенезу [9, 10]. Вместе с тем эта модель максимально приближена к ситуации в клинической онкологии, когда опухоли у больных возникают в том числе как результат наследственной предрасположенности.

В       проведенном       ранее      исследовании      у      самцов       мышей       СВА       выявлено      снижение       экспрессии   β2-лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Mac-1 на клетках периферической крови при увеличении концентрации ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови. Кратковременное профилактическое воздействие сухим экстрактом комплексного фитоадаптогена (КФА) в течение 1-го месяца жизни животных приводило к усилению экспрессии LFA-1 и Mac-1, а также снижению уровня ИЛ-6 и ИЛ-10 [11, 12]. Вероятно, коррекция адгезионных взаимодействий с участием сигнальной реактивности цитокинов может иметь значение для снижения частоты возникновения опухолей.

Цель исследования – оценка возможности снижения частоты возникновения, количества и объема спонтанных опухолей печени у самцов мышей линии СВА на примере профилактического воздействия сухим экстрактом КФА.

Материал и методы

Мыши СВА  получены  из питомника  лабораторных  животных  «Пущино». Эта  линия  поддерживается  в  отделе разведения  лабораторных  животных  ФГБУ  «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» (Россия). В исследование было включено 58 самцов мышей СВА, выведенных в отделе разведения лабораторных животных ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина».

Мышей содержали в стандартных условиях вивария (12-часовой световой день, температура воздуха 22–26°С, относительная влажность воздуха 40–75%) на стандартном рационе питания. Животных выводили из эксперимента в соответствии с Директивой 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях. Исследование было выполнено с соблюдением принципов Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов и других научных целей (Страсбург, 1986) и надлежащей лабораторной практики.

Для исследования мыши СВА были разделены случайным образом на 2 группы – контрольную и опытную. Животные контрольной группы (n=33) получали воду на всем протяжении эксперимента, опытной группы (n=25) – 0,3% водный раствор сухого экстракта КФА в профилактическом режиме. Профилактический режим:  КФА  применяли  в  течение  1-го месяца жизни мышей, включая период (5–15-й день постэмбрионального онтогенеза), соответствующий завершению дифференцировки ткани печени [13–15]. Самки получали препарат, начиная с 16–17-го дня беременности, до отъема детенышей в возрасте 3 нед. Затем в течение 1 нед детеныши-самцы пили воду с препаратом самостоятельно. После этого до конца эксперимента подопытные животные получали воду.

Коррекцию иммуноадгезионных взаимодействий проводили на примере КФА – сублимированной формы фармацевтической композиции с компонентами экстрактов 40 растений, включая адаптогены Panax ginseng, Eleutherococcus senticosus, Rhodiola rosea, Aralia elata, Schisandra chinensis, Oplopanax elatus.  КФА  обладает  адгезиогенными,  иммуномодулирующими,  в  том  числе  интерфероногенными,  антиоксидантными,  антистрессорными,  гормономодулирующими,  антимутагенными  свойствами,  определяющими  его  геропротекторную  направленность [16–22].

Эвтаназию животных осуществляли в возрасте 8 и 22 мес методом дислокации шейных позвонков под эфирным наркозом. Оценивали частоту возникновения опухолей (количество мышей с опухолями), число опухолей на 1 животное, объем (мм3) 1 опухоли на мышь, а также общий объем (мм3) опухолей на 1 мышь. Опухоль отделяли скальпелем от окружающей нормальной ткани, которая отличалась от опухолевой по цвету. Печень животных подвергали гистологической обработке по стандартной методике и окрашиванию гематоксилином и эозином. Для оценки объема (мм3) 1 опухоли применяли стандартную формулу:

V=А • В • С • π/6,

где  А,  В,  С  –  максимальные  размеры  опухоли  по  длине,  ширине  и  высоте,  π – 3,14  (или ее упрощенный вариант V=А • В • С • 0,52).

Статистический анализ данных проводили с использованием программы Statistica 10.0. Для определения нормального характера распределения данных использовали тест Колмогорова–Смирнова; межгрупповые различия оценивали по однофакторному дисперсионному анализу One-Way ANOVA c пост-хок-тестом Ньюмена–Кейлса (Newman–Keuls). Данные представлены как среднее значение±стандартная ошибка среднего (M±SEM).

Результаты и обсуждение

В табл. 1 представлены данные о количестве животных с опухолями (частота возникновения опухолей), числе опухолей на 1 животное, об объеме 1 опухоли, а также общем объеме опухолей на 1 животное у самцов мышей СВА в возрасте 8 мес при воздействии сухим экстрактом КФА.

Таблица 1. Частота возникновения, число и объем опухолей у мышей СВА в возрасте 8 мес при воздействии сухим экстрактом КФА (M±SEM)

Рис. 1. Гистологический препарат опухоли печени (умеренно-дифференцированная трабекулярная гепатокарцинома) 8-месячной мыши контрольной группы, × 200, окраска гематоксилином и эозином

У контрольных животных в возрасте 8 мес частота возникновения опухолей составила 15%, число опухолей на 1 животное определено как 0,2±0,1, объем 1 опухоли составил 22,6±11,3 мм3, общий объем опухолей на 1 животное – 4,5±3,0 мм3. В других органах опухолей не выявлено. При макроскопической ревизии печени и других органов (с помощью серийных срезов) у подопытных мышей признаков злокачественного опухолевого перерождения не выявлено.

При гистологической верификации опухоли печени контрольных животных в возрасте 8 мес определены как умеренно дифференцированные трабекулярные гепатокарциномы (рис. 1).

В табл. 2 представлены результаты определения частоты возникновения опухолей и размеров гепатокарцином у мышей СВА в возрасте 22 мес при воздействии сухим экстрактом КФА. У всех животных контрольной группы возникли опухоли, т.е. частота возникновения опухолей составила 100%, число опухолей на 1 животное – 2,8±0,5 (показатель множественности), объем 1 опухоли – 393,6±102,3 мм3, общий объем опухолей на 1 животное – 1120,2±350,5 мм3.

Таблица 2.Частота возникновения, число и объем опухолей у мышей СВА в возрасте 22 мес при воздействии сухим экстрактом КФА  (M±SEM)

Частота возникновения опухолей у животных опытной группы статистически значимо была ниже на 33% по сравнению с контролем. Число опухолей на одно животное и общий объем опухолей на одно животное также ниже контрольных значений (1,5±0,4 и 378,9±126,8 мм3, соответственно). Объем 1 опухоли (258,4±71,3 мм3) статистически не отличался от величины, полученной у контрольных животных.

В результате гистологической верификации опухоли печени контрольных и подопытных животных в позднем онтогенезе определены как низкодифференцированные трабекулярно-ацинарные гепатокарциномы (рис. 2). Морфологических различий в гепатокарциномах контрольных и подопытных мышей не наблюдали. В опытных образцах была выявлена инфильтрация гепатокарцином лейкоцитами (результаты исследования опухоль-инфильтрирующих лейкоцитов будут являться предметом дальнейших публикаций).

Рис. 2. Гистологические препараты опухолей печени (трабекулярно-ацинарные гепатокарциномы низкой дифференцировки) мышей 22-месячного возраста контрольной (а) и опытной (б) групп, × 400, окраска гематоксилином и эозином

Таким образом, можно полагать, что кратковременное профилактическое воздействие сухим экстрактом КФА на мышей СВА, включая критический этап завершения дифференцировки печени [13–15], оказывает длительный по времени эффект нормализации гомотипической адгезии клеток ткани-мишени, наследственное ослабление которой обеспечивает предрасположенность мышей, особенно самцов, данной линии к спонтанному гепатоканцерогенезу. Усиление тканевой интеграции может способствовать коррекции экспрессии β2-лейкоцитарных интегринов (LFA-1 и Mac-1) на лимфоцитах и уровня ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови, показанной в предыдущих исследованиях [11, 12]. Результатом этого явилось отсутствие опухолей у животных в возрасте 8 мес и снижение в позднем онтогенезе частоты спонтанно возникающих опухолей на 33%, а также числа опухолей и общего объема опухолей на 1 животное.

Опираясь на предыдущие исследования отдельных фитоадаптогенов на примере родиолы розовой (Rhodiola rosea), полагаем, что кратковременное воздействие КФА (как адаптогенного агента) в другие периоды онтогенеза вне критического этапа развития ткани печени не приведет к усилению взаимной адгезивности клеток данной ткани. Так, применение экстракта родиолы розовой у мышей СВА на протяжении 2-го месяца жизни (завершение дифференцировки тимуса), а также 6-го месяца (возникновение первых опухолей) приводило лишь к временной нормализации межклеточных контактов в ткани печени и параметров клеточного иммунитета как механизмов местного и общего звена противоопухолевого надзора. При этом высокий уровень частоты возникновения опухолей сохранился таким же, как и наблюдаемый у интактных мышей СВА, происходило лишь торможение роста опухолей без изменения частоты их возникновения [23].

Следует отметить, что эффективность профилактического воздействия сухим экстрактом КФА на частоту возникновения, число и объем гепатокарцином сравнима с таковой, выявленной в ранее проведенных исследованиях для жидкой формы КФА [24, 25].

Эффекты КФА в отношении снижения роста опухолей у мышей СВА могут быть связаны с основными биологически активными соединениями, входящими в его состав. Химико-аналитический качественный и количественный анализ КФА выявил в составе препарата тритерпеновые сапонины (гинзенозиды, аралозиды, элеутерозиды), полифенолы и др. [26–29]. В качестве узкобороздочных лигандов эти соединения оказывают не только антиканцерогенное действие, но прямо или опосредованно влияют на репарацию ДНК. Поэтому их считают перспективными в составе препаратов для профилактической онкологии [30–33].

Заключение

Частота возникновения опухолей у самцов мышей СВА в возрасте 8 и 22 мес составила 15 и 100% соответственно. По морфологическому строению опухоли представляют собой умеренно дифференцированные трабекулярные (в возрасте мышей 8 мес) и низкодифференцированные трабекулярно-ацинарные гепатокарциномы (у мышей 22 мес).

Профилактическое воздействие сухим экстрактом КФА привело к снижению частоты возникновения опухолей, числа и общего объема опухолей на 1 животное, что может быть опосредовано нормализацией иммуноадгезионных взаимодействий эффекторов иммунитета и клеток-мишеней.

Сведения о конфликте интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

  1. Бочарова О.А. Адгезионные взаимодействия в биологии рака // Вестник РАМН. – 2002. – №1. – C. 22-25. [Bocharova O.A. Adgezionnye vzaimodeistviya v biologii raka // Vestnik RAMN – 2002. – №1. – S. 22-25. (In Russ).]
  2. Бочарова О. А., Матвеев В. Б., Бочаров Е. В., Карпова Р.В., Кучеряну В.Г. Адгезионная концепция в биологии рака: местные и центральные механизмы (часть 1) // Российский биотерапевтический журнал. – 2021. – T. 20(3). – С. 17–24. doi: 10.17650/1726-9784-2021-20-3-17-24. [Bocharova O. A., Matveev V. B., Bocharov E. V., Karpova R.V., Kucheryanu V.G. Adgezionnaya kontseptsiya v biologii raka: mestnye i tsentral'nye mekhanizmy (chast' 1) // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. – 2021. – T. 20(3). – S. 17–24. (In Russ).]
  3. Бочарова О. А., Матвеев В. Б., Бочаров Е. В., Карпова Р.В., Кучеряну В.Г. Адгезионная концепция в биологии рака: местные и центральные механизмы (часть 2) // Российский биотерапевтический журнал. – 2021. T. 20(4). – C. 42–50. doi: 10.17650/1726-9784-2021-20-4-42-50. [Bocharova O. A., Matveev V. B., Bocharov E. V., Karpova R.V., Kucheryanu V.G. Adgezionnaya kontseptsiya v biologii raka: mestnye i tsentral'nye mekhanizmy (chast' 2) // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. – 2021. T. 20(4). – S. 42–50.]
  4. Maksan S.M., Araib P.M., Ryschin E. et al. Immune escape mechanism: defective resting and stimulated leukocyte-endotelium interaction in hepatocellular carcinoma of the rat // Dig. Dis. Sci. – 2004. – Vol. 49(5). – P. 859-865.
  5. Harjunpää H., Llort Asens M., Guenther C., Fagerholm S.C. Cell adhesion molecules and their roles and regulation in the immune and tumor microenvironment // Front. Immunol. – 2019. – № 10. – P. 1078-1088.
  6. Feng L., Qi Q., Wang P. et al. Serum levels of IL-6, IL-8 and IL-10 are indicators of prognosis in pancreatic cancer // Int. Med. Res. – 2018. – Vol. 46(12). – P. 5228-5236.
  7. Pop V.V., Seicean A., Lupan I. еt al. IL-6 roles – molecular pathway and clinical implication in pancreatic cancer – a systemic review // Immunol. Lett. – 2017. – Vol. 181. – P. 45-50.
  8. Медведев Н.Н. Линейные мыши. // Л.: Медицина. – 1964. – 230с. [Medvedev N.N. Lineinye myshi. // L.: Meditsina. – 1964. – 230s.]
  9. Фактор В.М., Шипова Л.Я. и др. Уровень клеточной ДНК в спонтанных гепатомах мышей линии СВА // Бюллетень экспериментальной онкологии и медицины. – 1984. – Т. 97(6). – С. 710-713. [Faktor V.M., Shipova L.Ya. i dr. Uroven' kletochnoi DNK v spontannykh gepatomakh myshei linii SVA // Byulleten' eksperimental'noi onkologii i meditsiny. – 1984. – T. 97(6). – S. 710-713.]
  10. Bilger A., Bennett L., Carabeo R. et al. A potent modifier of liver cancer risk on distal mouse chromosome 1: linkage analysis and characterization of congenic lines // Genetics. – 2004. – T. 167(2). – P. 859-866.
  11. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Вершинская А.А., Барышникова М.А., Девришов Д.А., Казеев И.В., Кучеряну В.Г., Киселевский М.В. Модуляция экспрессии молекул адгезии на клетках периферической крови у мышей СВА при гепатоканцерогенезе // Лабораторные животные для научных исследований. – 2020. – № 1. – С. 42–46. doi.org: 10.29296/2618723X-2020-01-05. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Bocharov E.V., Vershinskaya A.A., Baryshnikova M.A., Devrishov D.A., Kazeev I.V., Kucheryanu V.G., Kiselevskii M.V. Modulyatsiya ekspressii molekul adgezii na kletkakh perifericheskoi krovi u myshei SVA pri gepatokantserogeneze // Laboratornye zhivotnye dlya nauchnykh issledovanii. – 2020. – № 1. – S. 42–46. (In Russ).]
  12. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Аксенов А.А., Кучеряну В.Г., Матвеев В.Б. Регуляция интерлейкинов 6 и 10 сухим экстрактом фитоадаптогена для профилактики спонтанных гепатокарцином // Лабораторные животные для научных исследований. – 2021. – № 4. https://doi.org/10.29296/2618723X-2021-04-01. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Bocharov E.V., Aksenov A.A., Kucheryanu V.G., Matveev V.B. Regulyatsiya interleikinov 6 i 10 sukhim ekstraktom fitoadaptogena dlya profilaktiki spontannykh gepatokartsinom // Laboratornye zhivotnye dlya nauchnykh issledovanii. – 2021. – № 4. https://doi.org/10.29296/2618723X-2021-04-01. (In Russ).]
  13. Модянова Е.А., Бочарова О.А., Ушаков В.Ф. Механические свойства межклеточных контактов гепатоцитов у мышей инбредных линий и предрасположенность к спонтанным гепатомам // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1980. – Т. 89(4). – С. 492-495. [Modyanova E.A., Bocharova O.A., Ushakov V.F. Mekhanicheskie svoistva mezhkletochnykh kontaktov gepatotsitov u myshei inbrednykh linii i predraspolozhennost' k spontannym gepatomam // Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. – 1980. – Т. 89(4). – S. 492-495. (In Russ).]
  14. Бочарова О.А., Модянова Е.А. Изменение межклеточных контактов гепатоцитов в онкогенезе у мышей инбредных линий с высокой и низкой частотой спонтанных гепатом. // Онтогенез. – 1982. – Т. 13(4). – C. 427-429. [Bocharova O.A., Modyanova E.A. Izmenenie mezhkletochnykh kontaktov gepatotsitov v onkogeneze u myshei inbrednykh linii s vysokoi i nizkoi chastotoi spontannykh gepatom. // Ontogenez. – 1982. – Т. 13(4). – S. 427-429. (In Russ).]
  15. Маленков А.Г. Бочарова О.А., Модянова Е.А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Открытие № 330 // Открытия в СССР 1987: Сборник кратких описаний открытий, внесенных в Госреестр открытий СССР. – 1988. – М.: ВНИИПИ. – С. 30-31. [Malenkov A.G. Bocharova O.A., Modyanova E.A. Yavleniye uvelicheniya sil stsepleniya pri mezhkletochnom vzaimodeystvii v epitelial′nykh tkanyakh v rannem postnatal′nom periode. Otkrytiye № 330 // Otkrytiya v SSSR 1987: Sbornik kratkikh opisaniy otkrytiy, vnesennykh v Gosreyestr otkrytiy SSSR. – 1988. – M.: VNIIPI. – S. 30-31. (In Russ.)]
  16. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Вершинская А.А., Барышникова М.А., Казеев И.В., Кучеряну В.Г., Киселевский М.В., Матвеев В.Б. Изыскание фитоадаптогенов и возможности использования фитокомпозиций // Российский биотерапевтический журнал. – 2020. – T. 19(4). – C. 22-31. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Bocharov E.V., Vershinskaya A.A., Baryshnikova M.A., Kazeev I.V., Kucheryanu V.G., Kiselevskii M.V., Matveev V.B. Izyskanie fitoadaptogenov i vozmozhnosti ispol'zovaniya fitokompozitsii // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. – 2020. – T. 19(4). – S. 22-31. (In Russ).].
  17. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Матвеев В.Б., Аксенов А.А., Лыженкова М.А., Ершов Ф.И., Мезенцева М.В., Семернина В.В. Иммуномодулирующий и интерфероногенный эффекты комплексного фитоадаптогена при доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Российский биотерапевтический журнал. – 2004. T. 3(1). – C. 90-95. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Matveev V.B., Aksenov A.A., Lyzhenkova M.A., Ershov F.I., Mezentseva M.V., Semernina V.V. Immunomoduliruyushchii i interferonogennyi effekty kompleksnogo fitoadaptogena pri dobrokachestvennoi giperplazii predstatel'noi zhelezy // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. – 2004. – T. 3(1). – S. 90-95. (In Russ).].
  18. Бочарова О.А., Пожарицкая М.М., Чекалина Т.Л., Лыженкова М.А., Карпова Р.В., Мезенцева М.В., Ершов Ф.И. Лейкоплакия слизистой оболочки полости рта: патогенез и возможности коррекции фитоадаптогеном // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2004. – T. 138(12). – C. 652-657. [Bocharova O.A., Pozharitskaya M.M., Chekalina T.L., Lyzhenkova M.A., Karpova R.V., Mezentseva M.V., Ershov F.I. Leikoplakiya slizistoi obolochki polosti rta: patogenez i vozmozhnosti korrektsii fitoadaptogenom // Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. – 2004. – T. 138(12). – S. 652-657. (In Russ).].
  19. Бочарова О.А., Давыдов М.И., Клименков А.А., Барышников А.Ю., Карпова Р.В., Чулкова С.В., Горожанская Э.Г., Ильенко В.А. Перспективы применения фитоадаптогена в лечении распространенного рака желудка // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2009. – T. 148(7). – C. 96-99. [Bocharova O.A., Davydov M.I., Klimenkov A.A., Baryshnikov A.Yu., Karpova R.V., Chulkova S.V., Gorozhanskaya E.G., Il'enko V.A. Perspektivy primeneniya fitoadaptogena v lechenii rasprostranennogo raka zheludka // Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. – 2009. – T. 148(7). – S. 96-99. (In Russ).].
  20. Bocharova O., Serebriakova R., Philippova T., Golubeva V., Kasatkina N., Kurennaya O., Golubeva E., Ambrosova S. The first in vitro and in vivo trials of the phytomixture for anticancer treatment // Farmacevtski Vestnik. – 1997. – Vol. 48. – № SPEC. ISS. – P. 414-415.
  21. Бочков Н.П., Бочарова О.А., Аксенов А.А., Горожанская Э.Г., Матвеев В.Б., Карпова Р.В., Катосова Л.Д., Косякова Н.В., Платонова В.И., Чеботарев А.Н. Частота хромосомных аберраций в лимфоцитах пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // – Медицинская генетика. – 2005. – Т. 4(1). – С. 15-19. [Bochkov N.P., Bocharova O.A., Aksenov A.A., Gorozhanskaya E.G., Matveev V.B., Karpova R.V., Katosova L.D., Kosyakova N.V., Platonova V.I., Chebotarev A.N. Chastota khromosomnykh aberratsii v limfotsitakh patsientov s dobrokachestvennoi giperplaziei predstatel'noi zhelezy // – Meditsinskaya genetika. – 2005. – Т. 4(1). – S. 15-19. (In Russ).].
  22. Бочарова О.А., Давыдов М.И., Барышников А.Ю., Клименков А.А., В.Б.Матвеев, Пожарицкая М.М., Иванова-Смоленская И.А., Карпова Р.В., Горожанская Э.Г., Шейченко О.П., Суханов Б.П., Крыжановский Г.Н., Бочков Н.П., Быков В.А., Тутельян В.А., Воробьев А.А., Княжев В.А. Комплексные фитоадаптогены в онкологии и геронтологии // Вестник РАМН. – 2009. – (8). – С. 21-25. [Bocharova O.A., Davydov M.I., Baryshnikov A.Yu., Klimenkov A.A., V.B.Matveev, Pozharitskaya M.M., Ivanova-Smolenskaya I.A., Karpova R.V., Gorozhanskaya E.G., Sheichenko O.P., Sukhanov B.P., Kryzhanovskii G.N., Bochkov N.P., Bykov V.A., Tutel'yan V.A., Vorob'ev A.A., Knyazhev V.A. Kompleksnye fitoadaptogeny v onkologii i gerontologii // Vestnik RAMN. – 2009. – (8). – S. 21-25. (In Russ).].
  23. Бочарова О.А., Серебрякова Р.В., Бодрова Н.Б. Профилактический эффект Rhodiola rosea на спонтанное опухолеобразование в печени на модели высокораковой линии мышей // Вестник РАМН. – 1994. – № 5. – C. 41-43. [Bocharova O.A., Serebryakova R.V., Bodrova N.B. Profilakticheskii effekt Rhodiola rosea na spontannoe opukholeobrazovanie v pecheni na modeli vysokorakovoi linii myshei // Vestnik RAMN. – 1994. – № 5. – S. 41-43. (In Russ).]
  24. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Ильенко В.А., Бочаров Е.В., Казеев И.В. Лейкоцитарные интегрины при гепатоканцерогенезе мышей высокораковой линии СВА // Российский биотерапевтический журнал. – 2013. – Т. 12(3). – C. 53-56. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Il'enko V.A., Bocharov E.V., Kazeev I.V. Leikotsitarnye integriny pri gepatokantserogeneze myshei vysokorakovoi linii CBA // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. – 2013. – Т. 12(3). – S. 53-56. (In Russ).]
  25. Бочарова О.А., Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Вершинская А.А., Соловьев Ю.Н. Снижение возникновения гепатом при воздействии фитоадаптогена у высокораковых мышей СВА. // Российский биотерапевтический журнал. – 2014. –Т. 13(2). – С. 73-76. [Bocharova O.A., Bocharov E.V., Karpova R.V., Vershinskaya A.A., Solov'ev Yu.N. Snizhenie vozniknoveniya gepatom pri vozdeistvii fitoadaptogena u vysokorakovykh myshei CBA. // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. – 2014. –Т. 13(2). – С. 73-76. (In Russ).]
  26. Казев И.В., Бочарова О.А., Шевченко В.Е., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Уютова Е.В., Шейченко О.П., Кучеряну В.Г., Барышникова М.А. Тандемная масс-спектрометрия в технологии определения аралозидов композиции фитоадаптогенов // Теоретические основы химической технологии. – 2020. – T. 54(6). – C. 733-737. [Kazev I.V., Bocharova O.A., Shevchenko V.E., Karpova R.V., Bocharov E.V., Uyutova E.V., Sheichenko O.P., Kucheryanu V.G., Baryshnikova M.A. Tandemnaya mass-spektrometriya v tekhnologii opredeleniya aralozidov kompozitsii fitoadaptogenov // Teoreticheskie osnovy khimicheskoi tekhnologii. – 2020. – T. 54(6). – C. 733-737. (In Russ).].
  27. Казеев И.В., Бочарова О.А., Шевченко В.Е., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Шейченко О.П., Кучеряну В.Г., Барышникова М.А., Матвеев В.Б. Тандемная масс-спектрометрия для анализа гинзенозидов в фитоадаптогенной композиции с противоопухолевыми свойствами // Теоретические основы химической технологии. – 2021. – T. 55(6). – C. 780-792. doi: 10.31857/S0040357121050031. [Kazeev I.V., Bocharova O.A., Shevchenko V.E., Karpova R.V., Bocharov E.V., Sheichenko O.P., Kucheryanu V.G., Baryshnikova M.A., Matveev V.B. Tandemnaya mass-spektrometriya dlya analiza ginzenozidov v fitoadaptogennoi kompozitsii s protivoopukholevymi svoistvami // Teoreticheskie osnovy khimicheskoi tekhnologii. – 2021. – T. 55(6). – S. 780-792.]
  28. Шейченко О.П., Бочарова О.А., Крапивкин Б.А., Уютова Е.В., Карпова Р.В., Казеев И.В., Бочаров Е.В., Быков В.А. Исследование комплексного фитоадаптогена методом ВЭЖХ // Вопросы биологической медицинской фармацевтической химии. – 2012. – № 10. – С. 52-59. [Sheichenko O.P., Bocharova O.A., Krapivkin B.A., Uyutova E.V., Karpova R.V., Kazeev I.V., Bocharov E.V., Bykov V.A. Issledovanie kompleksnogo fitoadaptogena metodom VEZhKh // Voprosy biologicheskoi meditsinskoi farmatsevticheskoi khimii. – 2012. – № 10. – С. 52-59. (In Russ).].
  29. Бочарова О.А., Казеев И.В., Шевченко В.Е., Шейченко О.П., Поройков В.В., Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Ионов Н.С., Кучеряну В.Г., Косоруков В.С., Матвеев В.Б., Стилиди И.С. Возможности стандартизации мультифитоадаптогена: тандемная масс-спектрометрия для анализа биологически активных веществ родиолы розовой. // Химико-фармацевтический журнал. – 2022. – Т. 56(1). – С. 32-38. [Bocharova O.A., Kazeev I.V., Shevchenko V.E., Sheichenko O.P., Poroikov V.V., Bocharov E.V., Karpova R.V., Ionov N.S., Kucheryanu V.G., Kosorukov V.S., Matveev V.B., Stilidi I.S. Vozmozhnosti standartizatsii mul'tifitoadaptogena: tandemnaya mass-spektrometriya dlya analiza biologicheski aktivnykh veshchestv rodioly rozovoi. // Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. – 2022. – T. 56(1). – S. 32-38.] doi: 10.30906/0023-1134-2022-56-1-32-38.
  30. Белицкий Г.А., Кирсанов К.П., Лессовая Е.А., Якубовская М.Г. Механизмы антиканцерогенного действия флавоноидов // Успехи молекулярной онкологии. – 2014. – № 1. – С. 56-68. [Belitskii G.A., Kirsanov K.P., Lessovaya E.A., Yakubovskaya M.G. Mekhanizmy antikantserogennogo deistviya flavonoidov // Uspekhi molekulyarnoi onkologii. – 2014. – № 1. – С. 56-68.]
  31. Panat N.A., Singh B.G., Maurya D.K., Sandur S.K., Ghaskadbi S.S. Troxerutin, a natural flavonoid binds to DNA minor groove and enhances cancer cell killing in response to radiation // Chem. Biol. Interact. – 2016. – Vol. 251. – P. 34-44. doi: 10.1016/j.cbi.2016.03.024.
  32. Mitrasinovic P.M. Sequence-dependent binding of flavonoids to duplex DNA // J. Chem. Inf. Model. – 2015. – Vol. 55(2). – P. 421-433. doi: 10.1021/ci5006965.
  33. Куренная О.Н., Карпова Р.В., Бочарова О.А., Казеев И.В., Бочаров Е.В., Королев В.Г. Антимутагенез мультифитоадаптогена в клетках дрожжей-сахаромицетов // Генетика. – 2013. – Т. 49(12). – С. 1364-1369. doi: 10.1134/S1022795413120053. [Kurennaya O.N., Karpova R.V., Bocharova O.A., Kazeev I.V., Bocharov E.V., Korolev V.G. Antimutagenez mul'tifitoadaptogena v kletkakh drozhzhei-sakharomitsetov // Genetika. – 2013. – Т. 49(12). – S. 1364-1369.]

Вас может заинтересовать