Pathomorphological changes in the gastrointestinal tract of Wistar rats with repeated intragastric administration of vehicles used in preclinical  studies

Original article
УДК 615.065+616.3
DOI: 10.57034/2618723X-2022-04-02

Ya.A. Gushchin1*, Head of the Department of Histology and Pathomorphology, https://orcid.org/0000-0002-7656-991X
P.D. Shabanov2, MD, Professor, Head of the Department of Neuropharmacology named after Academician S.V. Anichkova,
https://orcid.org/0000-0003-1464-1127
S.V. Gushchina1, Validation and Statistics Specialist, https://orcid.org/0000-0002-0247-0378

1 Research and manufacturing company “Home оf Pharmacy”,
188663, Russia, Leningrad oblast, Vsevolozhskiy district, Kuzmolovskiy t.s., Zavodskaya st. 3–245;
2 “Institute of Experimental Medicine, S.V. Anichkov Department of Neuropharmacology”,
197376, Russia, Saint Petersburg, Akademika Pavlova st. 12.

* E-mail: [email protected]

Keywords: preclinical studies vehicles intestines starch methylcellulose oil TWIN
Acknowledgements

The study was performed without external funding.

For citation:

Gushchin Y.A. , Shabanov P.D., Gushchina S.V. Pathomorphological changes in the gastrointestinal tract of Wistar rats with repeated intragastric administration of vehicles used in preclinical  studies. Laboratory Animals for Science. 2022; 4. https://doi.org/10.57034/2618723X-2022-04-02

Abstract

Оne of the most important tasks facing the developer of new medicines is not only to assess the activity of a potential medicinal substance, but also to test for safety, including its finished dosage form (FDF).

Taking into account that the oral administration is the most common route, it is also widely in demand in preclinical studies. However, undisturbed tablets or capsules are not suitable for many types of animals, especially small mice and rats. Therefore, solid FDFs in most cases have to be converted into liquid forms. For this purpose, a wide range of different vehicles are used water, vegetable oil, starch gel, syrups, as well as surfactants, such as TWIN. Often these vehicles have to be used in large volumes, so they should be well tolerated by animals and not cause side effects. However, in our work, we sometimes find patho­logies of organs and tissues in control animals that cannot be explained by the effects of the tested substances or models, background pathology. In literary sources, especially in Russian, there is very little precise data on the effect of vehicles on the organs of the animals gastrointestinal tract, and the authors limit themselves to conclusions: “non-toxic” or “well tolerated”. In this regard, we were tasked with identifying and determining the prevalence of background diseases, as well as the frequency of pathomorphological changes in the gastrointestinal organs of Wistar rats in response to intragastric administration of vehicles most often used in our research center. A retrospective analysis of preclinical studies was carried out, such vehicles were investigated as water, 1% starch gel, 0.5% methylcellulose, 64% sugar syrup, corn oil and 1% TWIN-80. As a result, it was revealed that the procedure of intragastric administration directly has a traumatic effect in the upper gastrointestinal tract. At the same time, starch gel and methylcellulose contribute to damage to the mucous membrane of the esophagus with the subsequent development of tissue inflammation. Corn oil, sugar syrup and TWIN, on the contrary, facilitate the introduction, but in the lower gastrointestinal tract provoke enteropathy, as well as metabolic disorders of the liver. The obtained data will subsequently help to differentiate the background pathology from the pathology caused by exposure to the tested substances, which will significantly improve the detection of possible undesirable toxic effects of drugs.

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.

Authors contribution

Ya.A. Gushchin — obtaining data for analysis, description and analysis of pathomorphological studies, article critical revision.
P.D. Shabanov — development of the concept and design of the study, results analysis, its integration with other authors results, the valuable intellectual content implementation.
S.V. Gushchina — review of publications on the topic of the article, results analysis.

References

  1. Thackaberry E.A. Vehicle selection for nonclinical oral safety studies // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013. Vol. 9. N. 12. P. 1635–1646. DOI: 10.1517/17425255.2013.840291.
  2. Gad S.C. Drug Safety Evaluation: Third Edition. 2016. 920 p.
  3. Гущина С.В., Косман В.М., Макарова М.Н., Шиков А.Н. Доклинические исследования стабильности суспензий, приготовленных из готовых лекарственных препаратов // Фармация. 2017. Т. 66. № 3. С. 27–32 [Gushchina S.V., Kosman V.M., Makarova M.N., Shikov A.N. Doklinicheskie issledovaniya stabil’nosti suspenzii, prigotovlennykh iz goto­vykh lekarstvennykh preparatov // Farmatsiya. 2017. Vol. 66. N. 3. P. 27–32 (In Russ)].
  4. Краснюк И.И., Михайлова Г.В.. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм: учебник. Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2011. 656 с. [Krasnyuk I.I., Mikhailova G.V.. Farmatsevticheskaya tekhnologiya. Tekhnologiya lekarstven­nykh form: uchebnik. Moskva: GEHOTAR-Media. 2011. 656 p. (In Russ)].
  5. Wu B., Iwakiri R., Ootani A. et al. Dietary corn oil promotes colon cancer by inhibiting mitochondria-dependent apoptosis in azoxymethane-treated rats // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2004. Vol. 229. N. 10. P. 1017–1025. DOI: 10.1177/153537020422901005.
  6. Ким М.Е., Степанова Э.Ф., Евсеева С. Б. Сиропы: состав, технология, современное состояние исследований (обзор литературы) // Фармация и фармакология. 2014. № 2 (3, 4). С. 7–14. DOI: 10.19163/2307‑9266‑2014‑2‑3(4)-7-14 [Kim M.E., Stepanova EH. F., Evseeva S.B. Siropy: sostav, tekhnologiya, sovremennoe sostoyanie issledovanii (obzor literatury) // Farmatsiya i farmakologiya. 2014. N. 2 (3, 4). P. 7–14. (In Russ)].
  7. Авдеева О.И., Макарова М.Н., Кательникова А.Е., Симановская М.С. Оценка токсического действия некоторых носителей, используемых в доклинических исследованиях // Международный вестник ветеринарии. 2016. № 4. С. 90–96. [Avdeeva O.I., Makarova M.N., Katel’nikova A.E., Simanovskaya M.S. Otsenka toksicheskogo deistviya nekotorykh nositelei, ispol’zuemykh v doklinicheskikh issledovaniyakh // Mezhdunarodnyi vestnik veterinarii. 2016. N. 4. Р. 90–96. (In Russ.)].
  8. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России. Москва: Гриф и К. 2012. 944 с. [Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv / FGBU «NTSEHSMP» Minzdravsotsrazvitiya Rossii. Moskva: Grif i K. 2012. 944 p. (In Russ.)].
  9. Гущина С. В., Макарова М.Н., Пожарицкая О.Н. Сравнительное токсикологическое изучение носителей для лекарственных средств, применяемых в доклинических исследованиях // Международный вестник ветеринарии. 2015. № 3. С. 92–98. [Gushchina S.V., Makarova M.N., Pozharitskaya O.N. Sravnitel’noe toksikologicheskoe izuchenie nositelei dlya lekarstvennykh sredstv, primenyaemykh v dokliniches­kikh issledovaniyakh // Mezhdunarodnyi vestnik vete­rinarii. 2015. N. 3. P. 92–98. (In Russ.)].
  10. Healing G., Sulemann T., Cotton P. et al. Safety data on 19 vehicles for use in 1 month oral rodent pre-clini­cal studies: administration of hydroxypropyl-ß-cyclodextrin causes renal toxicity // J. Appl. Toxicol. 2016. Vol. 36. N. 1. P. 140–150. DOI: 10.1002/jat.3155.
  11. Gad S.C., Cassidy C.D., Aubert N., Spainhour B., Robbe H. Nonclinical vehicle use in studies by multiple routes in multiple species // Int.J. Toxicol. 2006. Vol. 25. N. 6. P. 499–521. DOI: 10.1080/10915810600961531.
  12. Thackaberry E.A. Vehicle selection for nonclinical oral safety studies // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013. Vol. 9. N. 12. P. 1635–1646. DOI: 10.1517/17425255.2013.840291.
  13. Long G.G., Hardisty J.F. Regulatory forum opinion piece: thresholds in toxicologic pathology // Toxicol. Pathol. 2012. Vol. 40. P. 1079–1081.
  14. McInnes E.F. Background Lesions in Laboratory Animals. A Color Atlas. Elsevier Health Sciences, 2011.
  15. Макаренко И.Е., Авдеева О.И., Ванатиев Г.В. Рыбакова А.В., Ходько С.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Возможные пути и объемы введения лекарственных средств лабораторным животным // Международный вестник ветеринарии. 2013. № 3. С. 78–84. [Makarenko I.E., Avdeeva O.I., Vanatiev G.V. Rybakova A.V., Khod’ko S. V., Makarova M.N., Makarov V.G. Vozmozhnye puti i ob’emy vvedeniya lekarstvennykh sredstv laboratornym zhivotnym // Mezhdunarodnyi vestnik veterinarii. 2013. N. 3. P. 78–84. (In Russ.)].
  16. Рыбакова А.В., Макарова М.Н., Кухаренко А.Е., Вичаре А.С., Рюффер Ф. Существующие требования и подходы к дозированию лекарственных средств лабораторным животным // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2018. Т. 8 № 4. С. 207–217. DOI: 10.30895/1991‑2919‑2018‑8‑4‑207‑217 [Rybakova A.V., Makarova M.N., Kukharenko A.E., Vichare A.S., Ryuffer F. Sushchestvuyushchie trebovaniya i podkhody k dozirovaniyu lekarstvennykh sredstv laboratornym zhivotnym // Vedomosti Nauchnogo tsentra ehkspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya. 2018. Vol. 8 N. 4. P. 207–217. DOI: 10.30895/1991‑2919‑2018‑8‑4‑207‑217 (In Russ.)].
  17. Turner P.V., Pekow C., Vasbinder M.A., Brabb T. Administration of substances to laboratory animals: equipment considerations, vehicle selection, and solute preparation // J. Am. Assoc. Lab. Anim. Sci. 2011. Vol. 50. N. 5. P. 614–627.
  18. Blankenship B., Skaggs H. Findings in Historical Control Harlan RCCHanTM: WIST Rats from 4-, 13-, 26‑Week Studies // Toxicol Pathol. 2013. Vol. 41. N. 3. P. 537–547. DOI: 10.1177/0192623312460925.
  19. Tucker M.J. Diseases of the Wistar rat. London: Taylor & Francis, 1997.
  20. Damsch S., Eichenbaum G., Looszova A. et al. Unexpected Nasal Changes in Rats Related to Reflux after Gavage Dosing // Toxicologic Pathology. 2011. Vol. 39. N. 2. P. 337–347. DOI: 10.1177/0192623310388430.
  21. Damsch S., Eichenbaum G., Tonelli A. et al. Gavage-Related Reflux in Rats: Identification, Pathogenesis, and Toxicological Implications (Review) // Toxicolo­gic Pathology. 2011. Vol. 39. N. 2. P. 348–360. DOI: 10.1177/0192623310388431.
  22. Gokulan K., Kumar A., Lahiani M.H., Sutherland V.L., Cerniglia C.E., Khare S. Differential Toxicological Outcome of Corn Oil Exposure in Rats and Mice as Assessed by Microbial Composition, Epithelial Permeability, and Ileal Mucosa-Associated Immune Status // Toxicol Sci. 2021. Vol. 26. N. 180 (1). P. 89–102. DOI: 10.1093/toxsci/kfaa177.
  23. Anderson R.L. Intestinal responses in the male rat to gavaged corn oil // Cancer Lett. 1987. Vol. 36. N. 1. P. 55–63. DOI: 10.1016/0304-(87)90102-9.
  24. National Toxicology Program. NTP Comparative Toxico­logy Studies of Corn Oil, Safflower Oil, and Tricaprylin (CAS Nos. 8001‑30‑7, 8001‑23‑8, and 538‑23‑8) in Male F344/N Rats as Vehicles for Gavage // Natl Toxicol Program Tech Rep Ser. 1994. 426. P. 1–314.
  25. Haseman J.K., Rao G.N. Effects of corn oil, time-related changes, and inter-laboratory variability on tumor occurrence in control Fischer 344 (F344/N) rats // Toxicol Pathol. 1992. N. 20 (1). P. 52–60. DOI: 10.1177/019262339202000107.
  26. Laudisi F., Stolfi C., Monteleone G. Impact of Food Additives on Gut Homeostasis // Nutrients. 2019. N. 1; 11(10). P. 23–34. DOI: 10.3390/nu11102334.
  27. Naimi S., Viennois E., Gewirtz A.T., Chassaing B. Direct impact of commonly used dietary emulsifiers on human gut microbiota // Microbiome. 2021. N. 22; 9(1). P. 66. DOI: 10.1186/s40168‑020‑00996‑6.
  28. Li Y., Xiao H., Dong J. et al. Gut Microbiota Metabolite Fights Against Dietary Polysorbate 80‑Aggrava­ted Radiation Enteritis // Front Microbiol. 2020. N. 26. P. 11–1450. DOI: 10.3389/fmicb.2020.01450.
  29. Singh R.K., Wheildon N., Ishikawa S. Food Additive P-80 Impacts Mouse Gut Microbiota Promoting Intestinal Inflammation, Obesity and Liver Dysfunction // SOJ Microbiol Infect. Dis. 2016. N. 4(1). DOI: 10.15226/sojmid/4/1/00148.
  30. Wang X., Zhu L., Li X., Wang X., Hao R., Li J. Effects of high fructose corn syrup on intestinal microbiota structure and obesity in mice // NPJ Sci Food. 2022. N. 2; 6(1). P. 17. DOI: 10.1038/s41538‑022‑00133‑7.
  31. Matsuo T. et al. Ninety-day oral toxicity study of rare sugar syrup in male Wistar rats // Current topics in toxicology. 2011. N. 7. P. 41–50.
  32. Sun S., Araki Y., Hanzawa F. et al. High sucrose diet-­induced dysbiosis of gut microbiota promotes fatty liver and hyperlipidemia in rats // J. Nutr. Biochem. 2021. Vol. 93. P. 108621. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2021.108621.
  33. Alam YH, Kim R, Jang C. Metabolism and Health Impacts of Dietary Sugars // J. Lipid Athe­roscler. 2022. Vol. 11. N. 1. P. 20–38. DOI: 10.12997/jla.2022.11.1.20.
  34. Chassaing B., Koren O., Goodrich J.K., Poole A.C., Srinivasan S., Ley R.E., Gewirtz A.T. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome // Nature. 2015. Vol. 519. N. 7541. P. 92–96. DOI: 10.1038/nature14232.
  35. Oberle R.L., Moore T.J., Krummel D.A. Evaluation of mucosal damage of surfactants in rat jejunum and colon // J. Pharmacol Toxicol Methods. 1995. N. 33(2). P. 75–81. DOI: 10.1016/1056-8719(94)00060‑h.
  36. Jensen T., Abdelmalek M.F., Sullivan S. et al. Fructose and sugar: A major mediator of non-alcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. 2018. N. 68(5). P. 1063–1075. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.01.019.
  37. Thackaberry E.A., Kopytek S., Sherratt P., Trouba K., McIntyre B. Comprehensive investigation of hydroxypropyl methylcellulose, propylene glycol, polysorbate 80, and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin for use in general toxicology studies // Toxicol Sci. 2010. N. 117(2). P. 485–492. DOI: 10.1093/toxsci/kfq207.
  38. Dauqan E., Sani H.A., Abdullah A., Kasim Z.M. Effect of four different vegetable oils (red palm olein, palm olein, corn oil, coconut oil) on antioxidant enzymes activity of rat liver // Pak J. Biol. Sci. 2011. N. 15; 14(6). P. 399–403. DOI: 10.3923/pjbs.2011.399.403.
  39. Teixeira-Santos L., Albino-Teixeira A., Pinho D. An alternative method for oral drug administration by voluntary intake in male and female mice // Lab. Anim. 2021. N. 55(1). P. 76–80. DOI: 10.1177/0023677220950782.
  40. Diogo L.N., Faustino I.V., Afonso R.A. et al. Voluntary Oral Administration of Losartan in Rats // J. Am. Assoc. Lab. Anim. Sci. 2015. N. 54(5). P. 549–556.
  41. Chesler K.C., Motz C.T., Bales K.L., Allen R.A., Vo H.K., Pardue M.T. Voluntary oral dosing for precise experimental compound delivery in adult rats // Lab. Anim. 2021 N. 56. P. 147–156. DOI: 10.1177/00236772211016926.
Received: 2022-06-21
Reviewed: 2022-10-07
Accepted for publication: 2022-10-10

You may be interested

NPO "Home of Pharmacy"

188663, Russia, Leningradskaya oblast', Vsevolozhskij rajon, g.p. Kuz'molovskij, Zavodskaya ulica, 3-245

© 2020 ООО «ИД «Русский врач»