Muc 2-deficient mice as a model of chronic inflammation

Review
УДК 616.34-002
DOI: 10.57034/2618723X-2023-03-11

K.S. Milutinovich*,
PhD student,
https://orcid.org/0000-0002-9745-5452
V.S. Popov,
PhD in Biology, Head of the Translational Medicine Research Laboratory,
https://orcid.org/0000-0002-5039-7152

Faculty of Medicine of M.V. Lomonosov MSU, Moscow, Russia,
27 Leninskie Gory, building 1, 119234.

*E-mail: [email protected]

Keywords: IBD chronic inflammation Muc2-/- mice macrophages
Acknowledgements

The study was performed without external funding.

For citation:

Milutinovich K.S., Popov V.S. Muc 2-deficient mice as a model of chronic inflammation. Laboratory Animals for Science. 2023; 3. https://doi.org/10.57034/2618723X-2023-03-11

Abstract

Inflammatory bowel diseases (IBD) is a group of diseases, which development is promoted by a wide range of factors. The existing treatment is aimed at relieving symptoms. A characteristic feature of IBD is inflammation of the intestinal mucosa and the subsequent occurrence of inflammatory processes, which leads to digestive disorders. Violation of the mucosal barrier leads to the development of pathologies, as a result, the immune system is activated locally, and inflammation develops. Macrophages penetrating into the intestinal tissue in response to inflammation, then they are polarized in to proinflammatory type and start secreting proinflammatory cytokines. As a result, chronic inflammation develops, eventually contributing to the development of complications, including tumors. A similar pathogenesis of IBD development is observed in an animal model of IBD — mice with a knockout of the mucin 2 gene. The mucosal layer of large intestine is depleted in Muc2-/- mice, normally formed by mucin 2 proteins. The absence of a normal mucosal barrier leads to the development of chronic inflammation, which symptoms and manifestations are similar to those in patients with IBD. An important characteristic of this IBD model is the ability to study a wide range of IBD symptoms on one model, without the influence of artificial inducers. Such features of mice with a knockout of the mucin 2 gene make this line of mice not only an effective model of IBD, but also a model of chronic inflammatory processes in general.

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interest.

Authors contribution

K.S. Milutinovich — analysis of scientific literature data, writing and editing the text of the manuscript.
V.S. Popov — editing the text of the manuscript and approval the inal version of the manuscript for publication.

References

  1. Knyazev O.V. et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease. State of the problem (review) // Dokazatel’naya Gastroenterol. Media Sphere Publishing Group. 2020. Vol. 9. N. 2. P. 66.
  2. Alatab S. et al. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Glo­bal Burden of Disease Study 2017 // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 5. P. 17–30.
  3. Liu F. et al. Mechanistic insights into the attenuation of intestinal inflammation and modulation of the gut microbiome by krill oil using in vitro and in vivo mo­dels // Microbiome. BioMed Central Ltd. 2020. Vol. 8. N. 1. P. 1–21.
  4. Fantini M.C., Guadagni I. From inflammation to colitis-associated colorectal cancer in inflammatory bowel disease: Pathogenesis and impact of current therapies // Dig. Liver Dis. W.B. Saunders. 2021. Vol. 53. N. 5. P. 558–565.
  5. Walfish A.E., Companioni R.A.C. Overview of Inflammatory Bowel Disease // Gastrointestinal Disorders — MSD Manual Professional Edition. 2022.
  6. Ивашкин В.Т. и др. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению язвенного колита // Колопроктология. 2019. Т. 18. № 4. С. 7–36. [Ivashkin V.T. et al. Proekt klinicheskix rekomendacij po diagnostike i lecheniyu yazvennogo kolita // Koloproktolo­giya. 2019. Vol. 18. N. 4. P. 7–36. (In Russ.)].
  7. Xavier R.J., Podolsky D.K. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease // Nature. Nature Publishing Group, 2007. Vol. 448. N. 7152. P. 427–434.
  8. Johansson M.E.V. et al. Bacteria penetrate the normally impenetrable inner colon mucus layer in both murine colitis models and patients with ulcerative colitis // Gut. BMJ Publishing Group. 2014. Vol. 63. N. 2. P. 281–291.
  9. Wenzel U.A. et al. Spontaneous colitis in Muc2-deficient mice reflects clinical and cellular features of active ulcerative colitis // PLoS One. 2014. Vol. 9. N. 6.
  10. Barbara G. et al. The Intestinal Microenvironment and Functional Gastrointestinal Disorders // Gastroen­terology. 2016. Vol. 150. N. 6. P. 1305–1318. e8.
  11. Vialov S.S. Mucosal permeability disturbances as a pathogenesis factor of gastrointestinal tract functional disorders: rationale and correction possibilities // Cons. Medicum. MediaMedica. 2018. Vol. 20. N. 12. P. 99–104.
  12. Plichta D.R. et al. Therapeutic Opportunities in Inflammatory Bowel Disease: Mechanistic Dissection of Host-Microbiome Relationships // Cell. 2019. Vol. 178. N. 5. P. 1041–1056.
  13. Simanenkov V.I. et al. Syndrome of increased epithelial permeability in clinical practice. Multidisciplinary national Consensus // Cardiovasc. Ther. Prev. Russian Fed. Vserossiiskoe Obshchestvo Kardiologov. 2021. Vol. 20. N. 1. P. 121–278.
  14. Zhang Y. et al. ECM1 is an essential factor for the determination of M1 macrophage polarization in IBD in response to LPS stimulation // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. National Academy of Sciences. 2020. Vol. 117. N. 6. P. 3083–3092.
  15. Mills C.D. M1 and M2 Macrophages: Oracles of Health and Disease // Crit. Rev. Immunol. 2012. Vol. 32. N. 6. P. 463–488.
  16. Wirtz S. et al. Chemically induced mouse models of acute and chronic intestinal inflammation // Nat. Protoc. 2017. Vol. 12. N. 7. P. 1295–1309.
  17. Kühl A.A. et al. Diversity of Intestinal Macrophages in Inflammatory Bowel Diseases // Front. Immunol. 2015. Vol. 6. N. DEC.
  18. Kamada N. et al. Unique CD14 intestinal macrophages contribute to the pathogenesis of Crohn disease via IL-23/IFN-gamma axis // J. Clin. Invest. 2008. Vol. 118. N. 6. P. 2269–2280.
  19. Monteleone G. et al. Blocking Smad7 restores TGF-beta1 signaling in chronic inflammatory bowel disease // J. Clin. Invest. 2001. Vol. 108. N. 4. P. 601–609.
  20. Sennikov S.V. et al. Molecular and cellular mechanisms mediated by dendritic cells involved in the induction of tolerance // Med. Immunol. 2017. Vol. 19. N. 4. P. 359–374.
  21. Johansson M.E.V., Hansson G.C. Immunological aspects of intestinal mucus and mucins // Nat. Rev. Immunol. NIH Public Access. 2016. Vol. 16. N. 10. P. 639.
  22. Schierova D. et al. Fecal microbiome changes and specific anti-bacterial response in patients with ibd during anti-tnf therapy // Cells. MDPI. 2021. Vol. 10. N. 11.
  23. Abraham C., Cho J.H. Inflammatory Bowel Disease // N. Engl. J. Med. NIH Public Access. 2009. Vol. 361. N. 21. P. 2066.
  24. Ahern P.P. et al. Interleukin-23 Drives Intestinal Inflammation through Direct Activity on T Cells // Immunity. Cell Press, 2010. Vol. 33. N. 2. P. 279–288.
  25. Bates J., Diehl L. Dendritic cells in IBD pathogenesis: an area of therapeutic opportunity? // J. Pathol. John Wiley & Sons, Ltd. 2014. Vol. 232. N. 2. P. 112–120.
  26. Leppkes M. et al. RORγ-Expressing Th17 Cells Induce Murine Chronic Intestinal Inflammation via Redundant Effects of IL-17A and IL-17F // Gastroenterology. W.B. Saunders. 2009. Vol. 136. N. 1. P. 257–267.
  27. Amre D.K. et al. Interleukin 10 (IL-10) gene variants and susceptibility for paediatric onset Crohn’s disease // Aliment. Pharmacol. Ther. John Wiley & Sons, Ltd. 2009. Vol. 29. N. 9. P. 1025–1031.
  28. Кит О.И. и др. Воспаление и рак толстой кишки. Молекулярноиммунологические механизмы // Воп­росы онклогии. 2018. Т. 64. № 1. [Kit O.I. et al. Vospalenie i rak tolstoj kishki. Molekulyarnoimmunologi­cheskie mexanizmy’ // Voprosy’ onklogii. 2018. Vol. 64. N. 1. (In Russ.)].
  29. Zhang Y.Z., Li Y.Y. Inflammatory bowel disease: Pathogenesis // World J. Gastroenterol. Baishideng Publishing Group Inc. 2014. Vol. 20. N. 1. P. 91.
  30. Loftus E.V. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences // Gastroenterology. W.B. Saunders. 2004. Vol. 126. N. 6. P. 1504–1517.
  31. Tian T., Wang Z., Zhang J. Pathomechanisms of Oxidative Stress in Inflammatory Bowel Disease and Potential Antioxidant Therapies // Oxid. Med. Cell. Longev. Hindawi Limited. 2017. Vol. 2017.
  32. Joossens M. et al. Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn’s disease and their unaffected relatives // Gut. BMJ Publishing Group. 2011. Vol. 60. N. 5. P. 631–637.
  33. Frank D.N. et al. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007. Vol. 104. N. 34. P. 13780–13785.
  34. Mentella M.C. et al. Nutrition, IBD and Gut Microbiota: A Review // Nutrients. Nutrients. 2020. Vol. 12. N. 4.
  35. Pickard J.M., Chervonsky A.V. Intestinal fucose as a mediator of host-microbe symbiosis // J. Immunol. 2015. Vol. 194. N. 12. P. 5588–5593.
  36. Маев И.В., Андреев Д.Н. Таргетная терапия воспалительных заболеваний кишечника: реалии и перспективы // Медицинский совет. Общество с ограниченной ответственностью «Группа Ремедиум». 2018. № 6. P. 114–118. [Mayev I.V., Andreev D.N. Targetnaya terapiya vospalitel’ny’x zabolevanij kishechnika: realii i perspektivy’ // Medicinskij sovet. Obshhestvo s ogranichennoj otvetstvennost’yu “Gruppa Remedium”. 2018. N. 6. P. 114–118. (In Russ.)].
  37. Князев О.В. Коррекция микрофлоры кишечника у больных язвенным колитом // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Общество с ограниченной ответственностью «Глобал Медиа технологии». 2011. № 5. [Knyazev O.V. Korrekciya mikroflory’ kishechnika u bol’ny’x yazvenny’m kolitom // E’ksperimentalnaya i klinicheskaya gastroe’nterologiya. Obshhestvo s ogranichennoj otvetstvennost’yu “Global Media texnologii”. 2011. N. 5. (In Russ.)].
  38. Okamoto R., Mizutani T., Shimizu H. Development and Application of Regenerative Medicine in Inflammatory Bowel Disease // Digestion. S. Karger AG. 2023. Vol. 104. N. 1. P. 24–29.
  39. Seyedian S.S., Nokhostin F., Malamir M.D. A review of the diagnosis, prevention, and treatment methods of inflammatory bowel disease // J.Med. Life. Carol Davila University Press. 2019. Vol. 12. N. 2. P. 113.
  40. Фадеев Д.С. и др. Основные терапевтические мишени при болезни крона и язвенном колите // Современные проблемы науки и образования. 2022. № 5. [Fadeev D.S. et al. Osnovnye terapevticheskie misheni pri bolezni krona i yazvennom kolite // Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2022. N. 5. (In Russ.)].
  41. Wallace J.L. et al. Muc-2-deficient mice display a sex-specific, COX-2-related impairment of gastric mucosal repair // Am. J. Pathol. 2011. Vol. 178. N. 3. P. 1126–1133.
  42. Buisine M.P. et al. Mucin gene expression in intestinal epithelial cells in Crohn’s disease // Gut. BMJ Publishing Group. 2001. Vol. 49. N. 4. P. 544.
  43. Johansson M.E.V. et al. The inner of the two Muc2 mucin-dependent mucus layers in colon is devoid of bacteria // Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A. National Academy of Sciences. 2008. Vol. 105. N. 39. P. 15064.
  44. Ambort D. et al. Calcium and pH-dependent packing and release of the gel-forming MUC2 mucin // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. National Academy of Sciences. 2012. Vol. 109. N. 15. P. 5645.
  45. Juge N. Microbial adhesins to gastrointestinal mucus // Trends Microbiol. 2012. Vol. 20. N. 1. P. 30–39.
  46. Kang Y. et al. The Role and Function of Mucins and Its Relationship to Inflammatory Bowel Disease // Front. Med. Frontiers Media SA. 2022. Vol. 9. P. 848344.
  47. Thomès L., Bojar D. The Role of Fucose-Containing Glycan Motifs Across Taxonomic Kingdoms // Front. Mol. Biosci. Frontiers Media S.A. 2021. Vol. 8.
  48. Litvinova E.A. et al. Dietary Fucose Affects Macrophage Polarization and Reproductive Performance in Mice // Nutrients. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI). 2021. Vol. 13. N. 3. P. 1–15.
  49. Bets V.D. et al. Role of Mucin 2 Glycoprotein and L-fucose in Interaction of Immunity and Microbiome within the Experimental Model of Inflammatory Bowel Disease // Biochem. Pleiades journals. 2022. Vol. 87. N. 4. P. 301–318.
  50. Larsson J.M.H. et al. Altered O-glycosylation profile of MUC2 mucin occurs in active ulcerative colitis and is associated with increased inflammation // Inflamm. Bowel Dis. Oxford Academic. 2011. Vol. 17. N. 11. P. 2299–2307.
  51. Velcich A. et al. Colorectal cancer in mice genetically deficient in the mucin Muc2 // Science. 2002. Vol. 295. N. 5560. P. 1726–1729.
  52. Bergstrom K.S.B. et al. Muc2 Protects against Lethal Infectious Colitis by Disassociating Pathogenic and Commensal Bacteria from the Colonic Mucosa // PLoS Pathog. Public Library of Science. 2010. Vol. 6. N. 5.
  53. Van der Sluis M. et al. Muc2-deficient mice spontaneously develop colitis, indicating that MUC2 is cri­tical for colonic protection // Gastroenterology. 2006. Vol. 131. N. 1. P. 117–129.
  54. Goyal N. et al. Animal models of inflammatory bowel disease: A review // Inflammopharmacology. Birkhauser Verlag AG. 2014. Vol. 22. N. 4. P. 219–233.
  55. Te Velde A.A. et al. Comparative analysis of colonic gene expression of three experimental colitis models mimi­cking inflammatory bowel disease // Inflamm. Bowel Dis. Oxford Academic. 2007. Vol. 13. N. 3. P. 325–330.
  56. Unutmaz D., Pulendran B. The gut feeling of Treg cells: IL-10 is the silver lining during colitis // Nat. Immunol. Nature Publishing Group. 2009. Vol. 10. N. 11. P. 1141–1143.
  57. Velcich A. et al. Colorectal cancer in mice genetically deficient in the mucin Muc2 // Science (80). American Association for the Advancement of Science. 2002. Vol. 295. N. 5560. P. 1726–1729.
  58. Kawashima H. Roles of the gel-forming MUC2 mucin and its O-glycosylation in the protection against colitis and colorectal cancer // Biol. Pharm. Bull. 2012. Vol. 35. N. 10. P. 1637–1641.
  59. Litvinova E.A. et al. Role of intestinal mucin-2 in the effectiveness of the treatment of Helicobacter spp. infection in laboratory mice // Vavilov J. Genet. Breed. Institute of Cytology and Genetics, SB RAS. 2015. Vol. 19. N. 4. P. 494.
  60. Lou Z., Maher V.M., McCormick J.J. Identification of the promoter of human transcription factor Sp3 and evidence of the role of factors Sp1 and Sp3 in the expression of Sp3 protein // Gene. 2005. Vol. 351. P. 51–59.
  61. Joshi S. et al. Genetically engineered mucin mouse models for inflammation and cancer // Cancer Metastasis Rev. NIH Public Access. 2015. Vol. 34. N. 4. P. 593.
  62. Park Y.H. et al. Adequate Dextran Sodium Sulfate-induced Colitis Model in Mice and Effective Outcome Measurement Method // J. Cancer Prev. Korean Society of Cancer Prevention. 2015. Vol. 20. N. 4. P. 260.
  63. Paassen N.B. Van et al. Colitis development during the suckling-weaning transition in mucin muc2-deficient mice // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. American Physiological Society Bethesda, MD. 2011. Vol. 301. N. 4. P. 667–678.
  64. Borisova M.A. et al. Mucin-2 knockout is a model of intercellular junction defects, mitochondrial damage and ATP depletion in the intestinal epithelium // Sci. Reports. Nature Publishing Group. 2020. Vol. 10. N. 1. P. 1–17.
  65. Bouma G., Strober W. The immunological and genetic basis of inflammatory bowel disease // Nat. Rev. Immunol. Nature Publishing Group. 2003. Vol. 3. N. 7. P. 521–533.
  66. Renes I.B. et al. Epithelial proliferation, cell death, and gene expression in experimental colitis: alterations in carbonic anhydrase I, mucin MUC2, and trefoil factor 3 expression // Int. J. Colorectal Dis. 2002. Vol. 17. N. 5. P. 317–326.
  67. Obermeier F. et al. CpG motifs of bacterial DNA essentially contribute to the perpetuation of chronic intestinal inflammation // Gastroenterology. 2005. Vol. 129. N. 3. P. 913–927.
Received: 2023-07-21
Reviewed: 2023-08-18
Accepted for publication: 2023-09-12

You may be interested

NPO "Home of Pharmacy"

188663, Russia, Leningradskaya oblast', Vsevolozhskij rajon, g.p. Kuz'molovskij, Zavodskaya ulica, 3-245

© 2020 ООО «ИД «Русский врач»