Retrospective of pharmacokinetic parameters variability in dependence on biological species and number of individuals in the experimental group

Original article
УДК 615.243.4 + 615.076.9
DOI: 10.57034/2618723X-2023-01-06

V.M. Kosman*,
PhD, head of analytical laboratory,
https://orcid.org/0000-0001-9690-1935
M.V. Karlina,
PhD, head of department of technology, kinetics and analysis of drugs,
https://orcid.org/0000-0002-6292-8934

Research and manufacturing company “Home оf Pharmacy”,
188663, Russia, Leningrad oblast, Vsevolozhskiy district, Kuzmolovskiy t.s., Zavodskaya st. 3–245.

* Е-mail: [email protected], [email protected]

Keywords: pharmacokinetics toxicokinetics rats rabbits coefficient of variation sample size
Acknowledgements

The study was performed without external funding.

For citation:

Kosman V.M. , Karlina M.V. Retrospective of pharmacokinetic parameters variability in dependence on biological species and number of individuals in the experimental group. Laboratory Animals for Science. 2023; 1. https://doi.org/10.57034/2618723X-2023-01-06

Abstract

Determination of pharmacokinetic parameters in pharmacokinetic (PK) and toxicokinetic (TK) studies is a mandatory component of medicinal products preclinical study. One of the key points of such experimental studies planning is the test system and group size choice, the minimum size is regulated by normative documents. The group size increasing is expected to reduce the variability of obtained data.

The purpose of the work was to identify possible patterns of variability of PK parameters depending on the species and the number of individuals (n) in the experimental group to further justify the group size during PK and/or TK studies.

A retrospective array of own experimental data on variability coefficients (CV,%) of the main pharmacokinetic parameters (Cmax, Tmax, AUC0-⁠t, AUC0-⁠∞, MRT and T1/2) was formed included data obtained in various laboratory animals (rats, rabbits, cats, dogs, dwarf pigs) and human (as examples of studies with large n values), routes of administration (oral/intragastric, intravenous, intramuscular, vaginal, intranasal, intraperitoneal, cutaneous, endotracheal, rectal) and the number of individuals in the group (3–12 for laboratory animals and 8–30 for volunteers), data grouping and statistical processing were performed.

The greatest variability in Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞ parameters, regardless of species and routes of administration, was identified for the most numerous groups (with more than 18 individuals).

Retrospective analysis of the accumulated data did not justify the advantages of a particular species as a test system, as well as recommend increasing the group size to obtain more homogeneous data on PK parameters.

The regulatory recommended number of animals (minimum 6 in the whole PK curve from one individual, minimum 5 in the animal-point design and minimum 4 males and 4 females in the TK studies) should be considered sufficient in preclinical PK/TK studies of medicinal products for human use. The increase in the number of animals in the experimental groups can be justified when studying the PK of veterinary drugs in the target animal’s species, since it will allow taking into account the individual characteristics more fully.

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interest.

Authors contribution

V.M. Kosman — idea, data collection and analysis, manuscript text and illustrations preparing.
M.V. Karlina — result discussion, critical manuscript text revision.

References

  1. Мирошниченко И.И., Кравцова О.Ю. Организация фармакокинетических исследований // Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2021. № 3. С. 12–19. [Miroshnichenko I.I., Kravcova O.YU. Organizaciya farmakokineticheskih issledovanij // Farmakokinetika i Farmakodinamika. 2021. N. 3. P. 12–19. (In Russ.)]. DOI: 10.37489/2587‑7836‑2021‑3‑12‑19.
  2. Макарова М.Н., Матичин А.А., Матичина А.А., Макаров В.Г. Принципы выбора животных для научных исследований. Сообщение 1. Выбор модельных организмов на основании филогенетических связей // Лабораторные животные для научных исследований. 2022. № 2. [Makarova M.N., Matichin A.A., Matichina A.A., Makarov V.G. Principy vybora zhivotnyh dlya nauchnyh issledovanij. Soobshchenie 1. Vybor model’nyh organizmov na osnovanii filogeneticheskih svyazej // Laboratornye zhivotnye dlya nauchnyh issledovanij. 2022. N. 2. (In Russ.)]. DOI: 10.29296/2618723X-2022‑02‑07.
  3. Мирошников М., Султанова К.Т., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Сравнительный обзор активности ферментов системы цитохрома Р-450 человека и лабораторных животных. Прогностическая ценность доклинических моделей in vivo // Трансляционная медицина. 2022. Т. 9. № 5. С. 44–47. [Miroshnikov M., Sultanova K.T., Makarova M.N., Makarov V.G. Sravnitel’nyj obzor aktivnosti fermentov sistemy citohroma R-450 cheloveka i laboratornyh zhivotnyh. Prognosticheskaya cennost’ doklinicheskih modelej in vivo // Translyacionnaya medicina. 2022. Vol. 9. N. 5. P. 44–47. (In Russ.)]. DOI: 10.18705/2311‑4495‑2022‑9‑5‑44‑77.
  4. Valic M.S., Halim M., Schimmer P., Zheng G. Guidelines for the experimental design of pharmacokinetic studies with nanomaterials in preclinical animal mo­dels // J. Control. Release. 2020. Vol. 323. P. 83–101. DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.04.002.
  5. Солдатов А.А., Авдеева Ж.И., Алпатова Н.А. и др. Фармакокинетические свойства препаратов белковой природы // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2015. № 2. С. 24–35. [Soldatov A.A., Avdeeva ZH.I., Alpatova N.A. et al. Farmakokineticheskie svojstva preparatov belkovoj prirody // BIOpreparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie. 2015. N. 2. P. 24–35. (In Russ.)].
  6. Косман В.М., Карлина М.В., Мазукина Е.В. и др. Изучение безопасности и токсикокинетики препарата эзомепразол в доклинических исследованиях // Безопасность и риск фармакотерапии. 2023. Т. 11. № 2. (В печати). [Kosman V.M., Karlina M.V., Mazu­kina E.V. et al. Izuchenie bezopasnosti i toksikokinetiki preparata ezomeprazol v doklinicheskih issledovaniyah // Bezopasnost’ i risk farmakoterapii. 2023. Vol. 11. N. 2. (V pechati). (In Russ.)].
  7. Charan J., Kanttaria N.D. How to calculate sample size in animal studies // Journal of pharmacology and pharmacotherapeutics. 2013. Vol. 4. N. 4. P. 303–306. DOI: 10.4103/0976-500X.119726.
  8. Макарова М.Н., Шекунова Е.В., Рыбакова А.В., Макаров В.Г. Объем выборки лабораторных животных для экспериментальных исследований // Фармация. 2018. Т. 67. № 2. С. 3–8. [Makarova M.N., SHeku­nova E.V., Rybakova A.V., Makarov V.G. Ob’em vyborki laboratornyh zhivotnyh dlya eksperimental’nyh issledovanij // Farmaciya. 2018. Vol. 67. N. 2. P. 3–8. (In Russ.)]. DOI: 10.29296/25419218‑2018‑02‑01.
  9. Драницына М.А., Захарова Т. В., Ниязов Р.Р. Свойства процедуры двух односторонних тестов для признания биоэквивалентности лекарственных препаратов // Ремедиум. 2019. № 3. С. 40–47. [Dranicyna M.A., Zaharova T.V., Niyazov R.R. Svojstva procedury dvuh odnostoronnih testov dlya priznaniya bioekvivalentnosti lekarstvennyh preparatov // Remedium. 2019. N. 3. P. 40–47. (In Russ.)]. DOI: 10.21518/1561‑5936‑2019‑3‑20‑25.
  10. Лемешко Б.Ю., Лемешко С.Б. Сравнительный анализ критериев проверки отклонения распределения от нормального закона // Метрология. 2005. № 2. С. 3–24. [Lemeshko B.YU., Lemeshko S.B. Sravnitel’nyj analiz kriteriev proverki otkloneniya raspredeleniya ot normal’nogo zakona // Metrologiya. 2005. N. 2. P. 3–24. (In Russ.)].
  11. Ковалевский А.П. Тестирование нормальности очень малых выборок // Сибирские математические известия. 2017. № 14. С. 1207–1214. [Kovalevskij A.P. Testirovanie normal’nosti ochen’ malyh vyborok // Sibirskie matematicheskie izvestiya. 2017. N. 14. P. 1207–1214. (In Russ.)]. DOI: https://doi.org/10.17377/semi.2017.14.102.
  12. Осешнюк З.А., Ушал И.Э., Светкина Е.В. и др. Межиндивидуальные особенности фармакокинетики противоопухолевых препаратов у здоровых добровольцев // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2017. Т. 15. № 1. С. 48–52. [Oseshnyuk Z.A., Ushal I.E., Svetkina E.V. et al. Mezhindividual’nye osobennosti farmakokinetiki protivoopuholevyh preparatov u zdorovyh dobrovol’cev // Obzory po klinicheskoj farmakologii i lekarstvennoj terapii. 2017. Vol. 15. N. 1. P. 48–52. (In Russ.)]. DOI: 10.17816/RCF15148-52.
  13. Joyce A.P., Wang M., Lawrence-Henderson R. et al. One mouse, one pharmacokinetic profile: quantitative whole blood serial sampling for biotherapeutics // Pharm Res. 2014. Vol. 31. N. 7. P. 1823–1833. DOI: 10.1007/s11095‑013‑1286‑y.
  14. Liu L., Cao B., Aa J. et al. Prediction of the pharmacokinetic parameters of triptolide in rats based on endogenous molecules in pre-dose baseline serum // PLoS One. 2012. Vol. 7. N. 8. P. e43389. DOI: 10.1371/journal.pone.0043389.
  15. Law B., Temesi D. The design of pharmacokinetic stu­dies to support drug discovery: the selection of the optimum number of animals for a study // European journal of drug metabolism and pharmacokinetics. 2003. Vol. 28. N. 3. P. 233–235.
  16. Daublain P., Feng K.I., Altman M.D. et al. Analyzing the Potential Root Causes of Variability of Pharmacokinetics in Preclinical Species // Mol. Pharm. 2017. Vol. 14. N. 5. P. 1634–1645. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b01118.
  17. Жердев В.П., Литвин А.А. Роль и организация фармакокинетических исследований // Клиническая фармакокинетика. 2005. Т. 2. № 3. С. 1–3. [ZHerdev V.P., Litvin A.A. Rol’ i organizaciya farmakokineticheskih issledovanij // Klinicheskaya farmakokinetika. 2005. Vol. 2. N. 3. P. 1–3. (In Russ.)].
  18. Aarons L., Ogungbenro K. Optimal design of pharmacokinetic studies // Basic and clinical pharmacology and toxicology. 2010. Vol. 106. P. 250–255. DOI: 10.1111/j.1742-7843.2009.00533.x.
  19. Ette E.I., Kelman A.W., Howie C.A., Whiting B. Influence of inter-animal variability on the estimation of population pharmacokinetic parameters in precli­nical studies // Clin. Research and reg. affairs. 1994. Vol. 11. N. 2. P. 121–139.
  20. Bermingham E., Davis J.L., Whittem T. Study design synopsis: Designing and performing pharmacokinetic studies for systemically administered drugs in hor­ses // Equine Vet J. 2020. Vol. 52. N. 5. P. 643–650. DOI: 10.1111/evj.13312.
Received: 2022-11-16
Reviewed: 2023-01-25
Accepted for publication: 2023-02-02

You may be interested

NPO "Home of Pharmacy"

188663, Russia, Leningradskaya oblast', Vsevolozhskij rajon, g.p. Kuz'molovskij, Zavodskaya ulica, 3-245

© 2020 ООО «ИД «Русский врач»