Регуляция интерлейкинов-6 и -10 cухим экстрактом фитоадаптогена для профилактики спонтанных гепатокарцином

О.А. Бочарова1, доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией иммунофармакологии,
ORCID 0000-0002-6365-2888,

Р.В. Карпова1, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунофармакологии,
ORCID ID 0000-0003-4893-1472,

Е.В. Бочаров1, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунофармакологии,
ORCID ID 0000-0003-2342-9881,

А.А. Аксенов1, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунофармакологии,

В.Г. Кучеряну2, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории общей патологии нервной системы, ORCID 0000-0002-5071-3581,

В.Б. Матвеев1, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заместитель директора по научной и инновационной работе, ORCID 0000-0001-7748-9527

1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24;

2ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»,
Россия, 125315 Москва, ул. Балтийская, д. 8

Е-mail: imufarm@rambler.ru

Резюме

Цель работы — изучить возможность регуляции уровня интерлейкинов (ИЛ) -6 и -10 в сыворотке крови мышей-самцов СВА (сублиния CBA/LacY), генетически предрасположенных к спонтанному гепатоканцерогенезу. Животные контрольной группы получали воду в качестве питья на всем протяжении эксперимента, опытной группы — 0,3% водный раствор сухого экстракта комплексного фитоадаптогена (КФА) в течение 1-го месяца жизни (профилактическое применение). Препарат представляет собой сублимированную форму водно-спиртового экстракта КФА, включающего компоненты 40 растительных экстрактов, в том числе адаптогенов (Panax ginseng, Eleutherococcus senticosus, Rhodiola rosea, Aralia mandshurica spp.). Показаны иммуномодулирующие, антимутагенные, антиоксидантные, антистрессорные, противоопухолевые свойства КФА. Образцы сыворотки крови анализировали у животных в возрасте 4, 8 и 22 мес. Уровень ИЛ-6 и ИЛ-10 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа. Статистический анализ данных проводили в программе Statistica 6.0. В результате было показано, что развитие спонтанных гепатокарцином у мышей-самцов линии СВА сопровождается повышением уровня ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови. Воздействие нетоксичного иммуномодулятора на примере сухого экстракта КФА в профилактическом режиме приводило к снижению уровня ИЛ-6 и ИЛ-10. Аналогичный эффект был выявлен ранее и для жидкой формы КФА. Высокие уровни ИЛ-6 и ИЛ-10, вероятно, являются компонентами сети цитокинов, ассоциированными с канцерогенезом, и могут быть подвержены регуляции при воздействии КФА в раннем онтогенезе. Совместный ансамбль усиления адгезионных взаимодействий эффекторов иммунитета с опухолевыми клетками и снижения ИЛ-6 и ИЛ-10 может иметь существенное значение для профилактики возникновения генетически обусловленных гепатокарцином.

Введение

Цитокины играют важную роль в межклеточных взаимодействиях при регуляции таких процессов, как эмбриогенез, дифференцировка иммунокомпетентных клеток, синтез белков острой фазы воспаления, ангиогенез, хемотаксис лейкоцитов, гемопоэз, апоптоз [1].

Данные литературы указывают, что в большинстве случаев опухолевая прогрессия сопровождается увеличением уровня интерлейкинов (ИЛ) 6 и 10 в сыворотке крови. Так, ИЛ-6 и ИЛ-10 были повышены при остеосаркоме, раке желудка, толстой кишки, гепатоцеллюлярном раке, меланоме, раке поджелудочной железы. Обсуждается связь этих цитокинов с негативным прогнозом заболевания и «уклонением» от иммунологического надзора [2, 3]. Вместе с тем встречаются результаты, в которых эта корреляция не прослеживается [4, 5].

ИЛ-6 — многофункциональный провоспалительный цитокин. Имеются убедительные доказательства его роли в прогрессировании опухолевого процесса, развитии метастазирования, кахектических явлений, ангиогенезе опухоли. ИЛ-6 является серьезным кандидатом в качестве основного медиатора как местных, так и системных воспалительных реакций, связанных с развитием новообразований [6, 7]. Вместе с тем повышение уровня ИЛ-6 приводит к активации сигнальных путей различных киназ (JAK, STAT3, PI3K, Akt, Ras-MAPK), что способствует пролиферации опухолевых клеток, а также усилению множественной лекарственной устойчивости у онкологических больных [8].

ИЛ-10 в свою очередь рассматривается как ключевой противовоспалительный цитокин. ИЛ-10 является мощным ингибитором антигенпрезентирующей способности дендритных клеток и макрофагов. Его активация может приводить к дисфункции эффекторных механизмов в отношении опухоли [9].

В связи с изложенным исследование участия ИЛ-6 и ИЛ-10 в контроле опухолеобразования остается актуальным. Также важен поиск воздействий, регулирующих их продукцию.

Проведенные ранее исследования на примере профилактического воздействия комплексного фитоадаптогена (КФА) в форме жидкого экстракта у мышей-самцов СВА показали значимость коррекции иммуноадгезионных параметров, в том числе экспрессии β2-лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Mac-1, а также содержания ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови для снижения частоты опухолеобразования, повышения продолжительности и качества жизни животных [10–14]. КФА — стандартизованная фармацевтическая композиция, обладающая адаптогенными свойствами, включая иммуномодулирующее, антимутагенное, антиоксидантное, антистрессорное, противоопухолевое [15–21]. В состав препарата входит широкий спектр биологически активных веществ, в том числе тритерпеновые сапонины, флавоноиды, эфирные масла, аминокислоты, витамины и другие соединения [22–24].

Цель исследования — изучить возможность коррекции уровня ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови мышей-самцов СВА при спонтанном гепатоканцерогенезе сухим экстрактом комплексного фитоадаптогена для контроля иммуноадгезионных механизмов.

Материал и методы

Исследование проводили на 105 мышах-самцах СВА (сублиния СВА/Lac Y), генетически предрасположенных к спонтанному гепатоканцерогенезу. В исследование были включены опытная (n = 39) и контрольная (n = 66) группы животных. Источник получения мышей: локальная колония ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» (Россия). Животных содержали в стандартных условиях вивария (12-часовой световой день, температура воздуха 22—26оС, относительная влажность воздуха 40–75%) на стандартном рационе питания. Животных выводили из эксперимента в соответствии с директивой 2010/63/EU Европейского парламента и совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях. Исследование выполнено с соблюдением принципов Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов и других научных целей (Страсбург, 1986), согласно правилам надлежащей лабораторной практики.

Животные контрольной группы получали воду в качестве питья на всем протяжении эксперимента, опытной группы — 0,3% водный раствор сухого экстракта КФА в профилактическом режиме. Профилактический режим: КФА применяли в течение 1-го месяца жизни мышей, включая период (5–15-й день постэмбрионального онтогенеза), соответствующий завершению дифференцировки нормальной ткани печени [25]. Самки получали препарат, начиная с последних сроков беременности, до отъема детенышей в возрасте 3 нед. Затем 1 нед детеныши-самцы пили воду с препаратом самостоятельно. После этого до конца эксперимента опытные животные получали воду.

Содержание ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови определяли у животных в 3 временных периодах — в возрасте 4, 8 и 22 мес. В первой временной точке исследования (4 мес) масса тела контрольных мышей составила 30,4 ± 0,3 г, опытных  31,0 ± 0,4 г. ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием тест-наборов фирмы «Diaclone» (Франция), спектрофотометра (λ = 450 нм).

Сухой экстракт КФА представляет собой сублимированную форму водно-спиртового экстракта КФА, включающего компоненты 40 растительных экстрактов, в том числе адаптогенов (Panax ginseng, Eleutherococcus senticosus, Rhodiola rosea, Aralia mandshurica и др.).

Статистический анализ результатов проводили с использованием компьютерной программы Statistica 6.0. Для определения нормального характера распределения данных использовали тест Колмогорова—Смирнова; межгрупповые различия оценивали по однофакторному дисперсионному анализу One-Way ANOVA c post-hoc-тестом Ньюмена—Кейлса (Newman—Keuls). Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (M ± SEM).

Результаты и обсуждение

В табл. 1 представлена динамика уровня ИЛ-6 в сыворотке крови мышей-самцов СВА контрольной группы, а также опытной, получавших сухой экстракт КФА кратковременно в раннем онтогенезе.

Таблица 1. Динамика ИЛ-6 в сыворотке крови мышей-самцов СВА в онтогенезе при профилактическом воздействии сухого экстракта КФА (М±m)
 <strong>Таблица 1</strong>. Динамика ИЛ-6 в сыворотке крови мышей-самцов СВА в онтогенезе при профилактическом воздействии сухого экстракта КФА <em>(М±m)</em>

У контрольных животных в возрасте 4 и 8 мес сывороточный уровень ИЛ-6 статистически не различался (84,2±5,2 и 89,7±4,1 пг/мл соответственно). К 22-месячному возрасту значение данного показателя статистически достоверно возросло до 140,2±7,2 пг/мл.

У мышей опытной группы сывороточный уровень ИЛ-6 в возрасте 4 и 8 мес также статистически не различался (82,0±4,4 и 85,1±5,8 пг/мл соответственно). Различий не выявлено и по сравнению с контрольной группой в эти же периоды онтогенеза. К 22-месячному возрасту значение изучаемого показателя статистически значимо возросло до 117,0±7,2 пг/мл, отставая статистически достоверно от значения у контрольных мышей.

Динамика уровня ИЛ-10 в сыворотке крови контрольных мышей-самцов СВА, а также получавших сухой экстракт КФА кратковременно в раннем онтогенезе, представлена в табл. 2.

Таблица 2. Динамика ИЛ-10 в сыворотке крови мышей-самцов СВА в онтогенезе при профилактическом воздействии сухого экстракта КФА (М±m)
 <strong>Таблица 2</strong>. Динамика ИЛ-10 в сыворотке крови мышей-самцов СВА в онтогенезе при профилактическом воздействии сухого экстракта КФА <em>(М±m)</em>

У контрольных животных к 8-месячному возрасту изменения показателя не наблюдали по сравнению с 4 мес (37,0±3,9 и 30,3±3,0 и пг/мл соответственно), а к 22-месячному возрасту отмечали статистически достоверное повышение до 65,0±4,1 пг/мл.

У мышей опытной группы содержание ИЛ-10 в сыворотке крови в возрасте 4 и 8 мес статистически не различалось (25,3±2,4 и 29,4±3,4 пг/мл соответственно). В возрасте 22 мес этот показатель достоверно увеличился по своей группе до 50,3±4,7 пг/мл, но не достиг уровня значения у контрольных мышей. Таким образом, воздействие сухого экстракта КФА способствовало снижению уровня образования ИЛ-10 по сравнению с контрольными животными.

Обсуждая полученные результаты с учетом предыдущих исследований, следует отметить, что при физиологической регуляции воспаления наряду с другими провоспалительными цитокинами — ИЛ-1, ИЛ-12 и фактор некроза опухолей-α (ФНО-α) — ИЛ-6 подавляется c участием ИЛ-10, который способствует снижению воспалительной реакции [26]. При опухолевом процессе этого не происходит. Показано, что независимо от типа опухоли у пациентов на поздних стадиях заболевания наблюдается одновременная иммуностимуляция и иммуносупрессия с повышенными концентрациями цитокинов, включая ИЛ-6 ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18, ФНО-α, трансформирующий фактор роста-β (TФР-β), т.е. нарушается отрицательная обратная связь между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами [27].

Результатом повышения провоспалительных цитокинов является местное воспаление, которое сопровождает развитие злокачественных опухолей. Параллельная индукция иммуносупрессивных цитокинов ИЛ-10 и TФР-β приводит к подавлению антигенпрезентирующей способности дендритных клеток и макрофагов, а также дисфункции эффекторных клеток как врожденной, так и адаптивной иммунной системы, что в конечном итоге защищает опухолевые клетки от иммунологического надзора [28].

Снижение содержания ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови при профилактическом воздействии КФА как в жидкой, так и сухой форме согласуется с данными литературы о подобных эффектах фенольных соединений (тритерпеновых сапонинов, танинов, катехинов) [29]. Последние являются составляющими компонентами КФА [15, 22, 24]. В качестве одного из механизмов полагают ингибирование сигнального пути NF-κB, а также активацию ферментов антиоксидантной защиты [30, 31].

Вместе с тем снижение концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови мышей СВА под влиянием сухого экстракта КФА, вероятно, блокирует синтез антител, экранирующих антигены опухолевых клеток и рецепторы эффекторов иммунитета. Таким образом нарушается защита клеток опухоли от элиминации последними.

Принимая во внимание взаимосвязь цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10, следует учесть, что обнаруженное под влиянием сухого экстракта КФА снижение концентрации ИЛ-10 в сыворотке крови влечет за собой уменьшение и синтеза ИЛ-6. Последнее может приводить к восстановлению экспрессии адгезионных молекул ICAM-1 на опухолевых клетках, что способствует повышению функциональной активности эффекторов иммунитета и синтеза ими реактивных интермедиатов кислорода и азота. Вместе с тем может увеличиваться продукция ИФН-γ, ИЛ-2, в том числе Т-лимфоцитами, макрофагами, моноцитами, дендритными клетками, нейтрофилами, что также важно для активизации реакций иммунитета против опухоли [32].

Учитывая результаты предыдущих работ о повышении экспрессии β2-лейкоцитарных интегринов на клетках крови мышей-самцов СВА при спонтанном гепатоканцерогенезе при воздействии КФА [10, 14, 33], можно полагать, что совместный ансамбль усиления адгезионных взаимодействий эффекторов иммунитета с опухолевыми клетками и нормализации ИЛ-6 и ИЛ-10 может иметь существенное значение для профилактики возникновения генетически обусловленных гепатокарцином.

Заключение

При спонтанном гепатоканцерогенезе у мышей-самцов СВА в позднем онтогенезе концентрация ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови возрастает. Высокие уровни ИЛ-6 и ИЛ-10, вероятно, являются компонентами сети цитокинов, ассоциированными с опухолеобразованием и могут быть подвержены регуляции при воздействии комплексным фитоадаптогеном в раннем онтогенезе. Совместный ансамбль усиления адгезионных взаимодействий эффекторов иммунитета с опухолевыми клетками и нормализации ИЛ-6 и ИЛ-10 может иметь существенное значение для профилактики возникновения генетически обусловленных гепатокарцином.

Вклад авторов в написание статьи

О.А. Бочарова — разработка дизайна исследования, планирование работы, анализ рукописи;
Р.В. Карпова — получение данных и анализ результатов, написание текста рукописи;
Е.В. Бочаров — получение данных и анализ результатов, написание текста рукописи;
А.А. Аксенов — обзор публикаций по теме исследования;
В.Г. Кучеряну — обзор публикаций по теме исследования;
В.Б. Матвеев — анализ рукописи

Сведения о конфликте интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

  1. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины // С-П.: Фолиант. – 2008. – 550 с. [Ketlinskii S.A., Simbirtsev A.S. Tsitokiny // S-P.: Foliant. – 2008. – 550 p. (In Russ).]
  2. Lippitz B.E., Harris R.A. Cytokine patterns in cancer patients: a review of the correlation between interleukin 6 and prognosis // Oncoimmunology. – 2016 – Vol. 5(5): e1093722. DOI: 10.1080/2162402X.2015.1093722.
  3. Feng L., Qi Q., Wang P. et al. Serum levels of IL-6, IL-8 and IL-10 are indicators of prognosis in pancreatic cancer // Int Med Res. – 2018. – Vol. 46(12). – P. 5228-5236. DOI: 10.1177/0300060518800588.
  4. Candido E.B., Silva L.M., Carvalho A.T. et al. Immune response evaluation through determination of type 1, type 2, and type 17 patterns in patients with epithelial ovarian cancer // Reprod Sci. – 2013. – Vol. 20(7). – P. 828-837. DOI: 10.1177/1933719112466299.
  5. Cho H.J., Kim S.S., Ahn S.J. et al. Low serum interleukin-6 levels as a predictive marker of recurrence in patients with hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma who underwent curative treatment // Cytokine. – 2015. – Vol. 73(2). – P. 245-252. DOI: 10.1016/j.cyto.2015.02.027.
  6. Diakos C.I., Charles K.A., McMillan D.C., Clarke S.J. Cancer-related inflammation and treatment effectiveness // Lancet Oncol. – 2014. – Vol. 15(11): e493-503. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70263-3.
  7. Flint T.R., Fearon D.T., Janowitz T. Connecting the Metabolic and Immune Responses to Cancer // Trends Mol Med. – 2017. – Vol. 23(5). – P. 451-464. DOI: 10.1016/j.molmed.2017.03.001.
  8. Kumari N., Dwarakanath B.S., Das A., Bhatt A.N. Role of interleukin-6 in cancer progression and therapeutic resistance // Tumour Biol. – 2016. – Vol. 37(9). – P. 11553-11572. DOI: 10.1007/s13277-016-5098-7.
  9. Wei H., Li B., Sun A., Guo F. Interleukin-10 family cytokines. Immunobiology and structure // Adv Exp Med Biol. – 2019. – (1172). – P. 79-96. DOI: 10.1007/978-981-13-9367-9_4.
  10. Бочарова О.А., Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Ильенко В.А., Казеев И.В., Барышников А.Ю. Интегрины LFA-1, Mac-1 и цитокины IL-6, ИЛ-10 у высокораковых мышей под воздействием фитоадаптогена // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2014. – T. 157(2). – C. 223-226. [Bocharova O.A., Bocharov E.V., Karpova R.V., Il'enko V.A., Kazeev I.V., Baryshnikov A.Yu. Integriny LFA-1, Mac-1 i tsitokiny IL-6, IL-10 u vysokorakovykh myshei pod vozdeistviem fitoadaptogena // Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. – 2014. – T. 157(2). – C. 223-226. (In Russ).]
  11. Бочарова О.А., Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Вершинская А.А., Соловьев Ю.Н. Снижение возникновения гепатом при воздействии фитоадаптогена у высокораковых мышей СВА // Российский биотерапевтический журнал. – 2014. – T. 13(2). – C. 73-76. [Bocharova O.A., Bocharov E.V., Karpova R.V., Vershinskaya A.A., Solov'ev Yu.N. Snizhenie vozniknoveniya gepatom pri vozdeistvii fitoadaptogena u vysokorakovykh myshei SBA // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. – 2014. – T. 13(2). – C. 73-76. (In Russ).].
  12. Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Вершинская А.А., Кучеряну В.Г., Бочарова О.А. Лимфоцитарная инфильтрация гепатокарцином мышей высокораковой линии СВА при воздействии мультифитоадаптогена в раннем постнатальном онтогенезе // Российский биотерапевтический журнал. – 2015. – T. 14(2). – C. 85-90. [Bocharov E.V., Karpova R.V., Vershinskaya A.A., Kucheryanu V.G., Bocharova O.A. Limfotsitarnaya infil'tratsiya gepatokartsinom myshei vysokorakovoi linii SVA pri vozdeistvii mul'tifitoadaptogena v rannem postnatal'nom ontogeneze // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. – 2015. – T. 14(2). – C. 85-90. (In Russ).].
  13. Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Бочарова О.А., Кучеряну В.Г., Шпрах З.С. Воздействие мультифитоадаптогена в раннем постнатальном онтогенезе, улучшающее выживаемость и соматическое состояние мышей высокораковой линии // Российский биотерапевтический журнал. – 2017. – T. 16(1). – C. 76-81. [Bocharov E.V., Karpova R.V., Bocharova O.A., Kucheryanu V.G., Shprakh Z.S. Vozdeistvie mul'tifitoadaptogena v rannem postnatal'nom ontogeneze, uluchshayushchee vyzhivaemost' i somaticheskoe sostoyanie myshei vysokorakovoi linii // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. – 2017. – T. 16(1). – C. 76-81. (In Russ).].
  14. Бочаров Е.В., Карпова Р.В., Бочарова О.А., Кучеряну В.Г., Казеев И.В., Мисюрин В.А., Соловьев Ю.Н. Иммуноадгезивные механизмы профилактического действия фитоадаптогена на спонтанный гепатоканцерогенез // Лабораторные животные для научных исследований. – 2019. – (1). – C. 2-14. https//doi.org/10.29296/2618723X-2019-01-01. [Bocharov E.V., Karpova R.V., Bocharova O.A., Kucheryanu V.G., Kazeev I.V., Misyurin V.A., Solov'ev Yu.N. Immunoadgezivnye mekhanizmy profilakticheskogo deistviya fitoadaptogena na spontannyi gepatokantserogenez // Laboratornye zhivotnye dlya nauchnykh issledovanii. – 2019. – (1). – C. 2-14. (In Russ).].
  15. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Вершинская А.А., Барышникова М.А., Казеев И.В., Кучеряну В.Г., Киселевский М.В., Матвеев В.Б. Изыскание фитоадаптогенов и возможности использования фитокомпозиций // Российский биотерапевтический журнал. – 2020. – T. 19(4). – C. 22-31. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Bocharov E.V., Vershinskaya A.A., Baryshnikova M.A., Kazeev I.V., Kucheryanu V.G., Kiselevskii M.V., Matveev V.B. Izyskanie fitoadaptogenov i vozmozhnosti ispol'zovaniya fitokompozitsii // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. – 2020. – T. 19(4). – C. 22-31. (In Russ).].
  16. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Матвеев В.Б., Аксенов А.А., Лыженкова М.А., Ершов Ф.И., Мезенцева М.В., Семернина В.В. Иммуномодулирующий и интерфероногенный эффекты комплексного фитоадаптогена при доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Российский биотерапевтический журнал. – 2004. T. 3(1). – C. 90-95. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Matveev V.B., Aksenov A.A., Lyzhenkova M.A., Ershov F.I., Mezentseva M.V., Semernina V.V. Immunomoduliruyushchii i interferonogennyi effekty kompleksnogo fitoadaptogena pri dobrokachestvennoi giperplazii predstatel'noi zhelezy // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. – 2004. – T. 3(1). – C. 90-95. (In Russ).].
  17. Бочарова О.А., Пожарицкая М.М., Чекалина Т.Л., Лыженкова М.А., Карпова Р.В., Мезенцева М.В., Ершов Ф.И. Лейкоплакия слизистой оболочки полости рта: патогенез и возможности коррекции фитоадаптогеном // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2004. – T. 138(12). – C. 652-657. [Bocharova O.A., Pozharitskaya M.M., Chekalina T.L., Lyzhenkova M.A., Karpova R.V., Mezentseva M.V., Ershov F.I. Leikoplakiya slizistoi obolochki polosti rta: patogenez i vozmozhnosti korrektsii fitoadaptogenom // Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. – 2004. – T. 138(12). – C. 652-657. (In Russ).].
  18. Бочарова О.А., Давыдов М.И., Клименков А.А., Барышников А.Ю., Карпова Р.В., Чулкова С.В., Горожанская Э.Г., Ильенко В.А. Перспективы применения фитоадаптогена в лечении распространенного рака желудка // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2009. – T. 148(7). – C. 96-99. [Bocharova O.A., Davydov M.I., Klimenkov A.A., Baryshnikov A.Yu., Karpova R.V., Chulkova S.V., Gorozhanskaya E.G., Il'enko V.A. Perspektivy primeneniya fitoadaptogena v lechenii rasprostranennogo raka zheludka // Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. – 2009. – T. 148(7). – C. 96-99. (In Russ).].
  19. Bocharova O., Serebriakova R., Philippova T., Golubeva V., Kasatkina N., Kurennaya O., Golubeva E., Ambrosova S. The first in vitro and in vivo trials of the phytomixture for anticancer treatment // Farmacevtski Vestnik. – 1997. – Vol. 48. – № SPEC. ISS. – P. 414-415.
  20. Бочков Н.П., Бочарова О.А., Аксенов А.А., Горожанская Э.Г., Матвеев В.Б., Карпова Р.В., Катосова Л.Д., Косякова Н.В., Платонова В.И., Чеботарев А.Н. Частота хромосомных аберраций в лимфоцитах пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // – Медицинская генетика. – 2005. – Т. 4(1). – С. 15-19. [Bochkov N.P., Bocharova O.A., Aksenov A.A., Gorozhanskaya E.G., Matveev V.B., Karpova R.V., Katosova L.D., Kosyakova N.V., Platonova V.I., Chebotarev A.N. Chastota khromosomnykh aberratsii v limfotsitakh patsientov s dobrokachestvennoi giperplaziei predstatel'noi zhelezy // – Meditsinskaya genetika. – 2005. – Т. 4(1). – С. 15-19. (In Russ).].
  21. Бочарова О.А., Давыдов М.И., Барышников А.Ю., Клименков А.А., В.Б.Матвеев, Пожарицкая М.М., Иванова-Смоленская И.А., Карпова Р.В., Горожанская Э.Г., Шейченко О.П., Суханов Б.П., Крыжановский Г.Н., Бочков Н.П., Быков В.А., Тутельян В.А., Воробьев А.А., Княжев В.А. Комплексные фитоадаптогены в онкологии и геронтологии // Вестник РАМН. – 2009. – (8). – С. 21-25. [Bocharova O.A., Davydov M.I., Baryshnikov A.Yu., Klimenkov A.A., V.B.Matveev, Pozharitskaya M.M., Ivanova-Smolenskaya I.A., Karpova R.V., Gorozhanskaya E.G., Sheichenko O.P., Sukhanov B.P., Kryzhanovskii G.N., Bochkov N.P., Bykov V.A., Tutel'yan V.A., Vorob'ev A.A., Knyazhev V.A. Kompleksnye fitoadaptogeny v onkologii i gerontologii // Vestnik RAMN. – 2009. – (8). – С. 21-25. (In Russ).].
  22. Казев И.В., Бочарова О.А., Шевченко В.Е., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Уютова Е.В., Шейченко О.П., Кучеряну В.Г., Барышникова М.А. Тандемная масс-спектрометрия в технологии определения аралозидов композиции фитоадаптогенов // Теоретические основы химической технологии. – 2020. – T. 54(6). – C. 733-737. [Kazev I.V., Bocharova O.A., Shevchenko V.E., Karpova R.V., Bocharov E.V., Uyutova E.V., Sheichenko O.P., Kucheryanu V.G., Baryshnikova M.A. Tandemnaya mass-spektrometriya v tekhnologii opredeleniya aralozidov kompozitsii fitoadaptogenov // Teoreticheskie osnovy khimicheskoi tekhnologii. – 2020. – T. 54(6). – C. 733-737. (In Russ).].
  23. Карпова Р.В., Шевченко В.Е., Бочаров Е.В., Шейченко О.П., Бочарова О.А., Кучеряну В.Г., Быков В.А. Возможности использования высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией для количественного и качественного определения биологически активных веществ женьшеня в фитоэкстрактах // Российский биотерапевтический журнал. – 2016. – T. 15(2). – C. 36-46. [Karpova R.V., Shevchenko V.E., Bocharov E.V., Sheichenko O.P., Bocharova O.A., Kucheryanu V.G., Bykov V.A. Vozmozhnosti ispol'zovaniya vysokoeffektivnoi zhidkostnoi khromatografii v sochetanii s tandemnoi mass-spektrometriei dlya kolichestvennogo i kachestvennogo opredeleniya biologicheski aktivnykh veshchestv zhen'shenya v fitoekstraktakh // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. – 2016. – T. 15(2). – C. 36-46. (In Russ).].
  24. Шейченко О.П., Бочарова О.А., Крапивкин Б.А., Уютова Е.В., Карпова Р.В., Казеев И.В., Бочаров Е.В., Быков В.А. Исследование комплексного фитоадаптогена методом ВЭЖХ // Вопросы биологической медицинской фармацевтической химии. – 2012. – № 10. – С. 52-59. [Sheichenko O.P., Bocharova O.A., Krapivkin B.A., Uyutova E.V., Karpova R.V., Kazeev I.V., Bocharov E.V., Bykov V.A. Issledovanie kompleksnogo fitoadaptogena metodom VEZhKh // Voprosy biologicheskoi meditsinskoi farmatsevticheskoi khimii. – 2012. – № 10. – С. 52-59. (In Russ).].
  25. Модянова Е.А., Бочарова О.А., Маленков А.Г. Профилактическое действие контактинов-кейлонов на спонтанный канцерогенез у линейных мышей // Экспериментальная онкология. – 1983. – Т. 5(3). – С. 39-42. [Modyanova E.A., Bocharova O.A., Malenkov A.G. Profilakticheskoe deistvie kontaktinov-keilonov na spontannyi kantserogenez u lineinykh myshei // Eksperimental'naya onkologiya. – 1983. – Т. 5(3). – С. 39-42. (In Russ).].
  26. Ocuin L.M., Bamboat Z.M., Balachandran V.P. et al. Neutrophil IL-10 suppresses peritoneal inflammatory monocytes during polymicrobial sepsis // J Leukoc Biol. – 2011. – Vol. 89(3). – P. 423–432. DOI: 10.1189/jlb.0810479.
  27. Greten F.R. Grivennikov S.I. Inflamation and cancer: triggers, mechanisms and consequences // Immunity 2019. – Vol. 51(1). – P. 27–41. DOI: 10.1016/j.immuni.2019.06.025.
  28. Zitvogel L., Tanchot C., Granier C., Tartour E. Following up tumor-specific regulatory T cells in cancer patients // Oncoimmunology. – 2013. – Vol. 2(7). – e25444. DOI: 10.4161/onci.25444.
  29. Lu S., Zhang Y., Li H. et al. Ginsenoside Rb1 can ameliorate the key inflammatory cytokines TNF-alpha and IL-6 in a cancer cachexia mouse model // BMC Complement Med Ther. – 2020. – Vol. 20(1). – P. 11-16. DOI: 10.1186/s12906-019-2797-9.
  30. Wu S., Yano S., Chen J. et al. Polyphenols from Lonicera caerulea L. Berry Inhibit LPS-Induced Inflammation through Dual Modulation of Inflammatory and Antioxidant Mediators // J Agric Food Chem. – 2017. – Vol. 65(25). – P. 5133-5141. DOI: 10.1021/acs.jafc.7b01599.
  31. Zhang J., Li Q., Shao O. et al. Effects of panax notoginseng saponin on the pathological ultrastructure and serum IL-6 and IL-8 in pulmonary fibrosis in rabbits // J Cell Biochem. – 2018. – Vol. 119(10). – P. 8410-8418. DOI: 10.1002/jcb.27045.
  32. Ohno Y., Toyoshima Y., Yurino H. et al. Lack of interleukin-6 in the tumor microenvironment augments type-1 immunity and increases the efficacy of cancer immunotherapy // Cancer Sci. – 2017. – Vol. 108(10). – P. 1959-1966. DOI: 10.1111/cas.13330.
  33. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Вершинская А.А., Барышникова М.А., Казеев И.В., Соловьев Ю.Н., Кучеряну В.Г. β2 интегрины LFA-1 и Mac-1 – мишень для усиления иммунитета против опухоли // Российский биотерапевтический журнал. – 2020. – Т. 19(1). – С. 53-58. [Bocharova O.A., Karpova R.V., Bocharov E.V., Vershinskaya A.A., Baryshnikova M.A., Kazeev I.V., Solov'ev Yu.N., Kucheryanu V.G. β2 integriny LFA-1 i Mac-1 – mishen' dlya usileniya immuniteta protiv opukholi // Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. – 2020. – Т. 19(1). – С. 53-58. (In Russ).].

Вас может заинтересовать