Evaluation of the use of various formula for correction of the QT interval (QTC) and ECG reference intervals in anesthetized beagle dogs

Original article
УДК 616-092.9+616.12-073.7
DOI: 10.29296/2618723X-2022-02-04

I.A. Lugovik*, Researcher, Department of Experimental Pharmacology and Toxicology, https://orcid.org/0000-0003-3840-5049
E.V. Shekunova, PhD, Head of the Department of Experimental Pharmacology and Toxicology, https://orcid.org/0000-0002-2689-6891

Research and manufacturing company «Home оf Pharmacy»,
188663, Russia, Leningrad oblast, Vsevolozhskiy district, Kuzmolovskiy t.s., Zavodskaya st. 3-245

* e-mail: [email protected]

Keywords: safety pharmacology preclinical studies reference intervals beagle dogs QT interval corrected QT interval QTc
Acknowledgements

The study was performed without external funding.

For citation:

Lugovik I.A., Shekunova E.V. Evaluation of the use of various formula for correction of the QT interval (QTC) and ECG reference intervals in anesthetized beagle dogs. Laboratory Animals for Science. 2022; 2. https://doi.org/10.29296/2618723X-2022-02-04

Abstract

Safety pharmacology is an essential stage of preclinical testing strategy and includes studies evaluating the potential effects of a test substance on vital systems: the cardiovascular, respiratory and central nervous systems. When evaluating the effects of a test substance on cardiovascular system (CS) in vivo, it is necessary to estimate its effect on blood pressure (BP), heart rate and electrocardiogram (ECG). These assessments can be performed in conscious or anesthetized animals.

ICH Guideline S7B describes a non-clinical testing strategy for assessing the potential of a test substance to delay ventricular repolarization. The QT interval on the ECG (time from the earliest onset of the QRS complex to the latest end of the T wave) is a measure of the duration of ventricular depolarization and repolarization. To date, it is believed that with a delay in ventricular repolarization and prolongation of the QT interval, there is an increased risk of ventricular tachyarrhythmia, including fatal torsade de pointes. However, the QT interval shortens as the heart rate (HR) increases and lengthens as the heart rate slows. This circumstance make it difficult to assess the potential effect of a test substance on the QT interval at different HR in animals. In this regard, the QT interval should be corrected for HR. For this purpose, there are several clinically developed heart rate correction formulas, however, they may not fully reflect the QT-HR relationship for dogs, and therefore the most appropriate formula should be determined in each research center.

25 males and 17 females beagle dog were used in the experiment. The animals were housed under standard vivarium conditions. Registration of parameters was carried out in the morning (from 09:00 to 11:00). Medetomidine and propofol were used for the anesthesia. The results showed that, in relation to the conditions of this experiment, the assessment of the corrected QT (QTc) by means of several the most commonly used approaches (Bazett’s formula, Fridericia's formula, and Sagie’s formula) is not satisfactory.

Additionally, ECG main parameters (RR, P, PQ, QRS, QT duration (in ms) and amplitude R, P, Q, S, T (in mV)) and blood pressure reference intervals were set. In the future this will help to assess changes in the functional parameters of the cardiovascular system in dogs more accurately in the pharmacological safety testing.

Conflict of interest

The authors declare no conflicts of interest.

Authors contribution

I.A. Lugovik — data collection and analysis, experimental manipulations, analysis of literary sources, writing the text of the article.
E.V. Shekunova — experimental manipulations, analysis of literary sources, writing the text of the article.

References

  1. ГОСТ Р 56701–2015. Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств. — Введ. 01.07.2016. — М.: Национальный стандарт РФ: Стандартинформ, 2016. — 27 с.
  2. Guideline I. C. H. H. T. The non-clinical evaluation of the potential for delayed ventricular repolarization (Qt Interval Prolongation) by human pharmaceuticals S7B — 2005. — URL: http://www.ich.org/products/guidelines/safety/article/safety-guidelines/ (дата обращения: 01.2022).
  3. Malik M. Assessment of drug-induced QT prolongation: To bin or not to bin? // Clin Pharmacol Ther — 2005 - Vol. 77. — P. 241–246. DOI 10.1016/j.clpt.2004.11.004.
  4. Dennis S. G., Wotton P. R., Bоswood A., Flaherty D. Comparison of the effects of thiopentone and propofol on the electrocardiogram of dogs // The Veterinary Record, 2007 URL: http://veterinaryrecord.bmj.com/ (дата обращения: 01.2022). DOI 10.1136/vr.160.20.681.
  5. Рыбакова А. В., Ковалева М. А., Калатанова А. В. и др. Карликовые свиньи как объект доклинических исследований // Международный вестник ветеринарии. — 2016. — №. 3. — С. 168–176. [Rybakova A. V., Kovaleva M. A., Kalatanova A. V. et al. Karlikovye svin’i kak ob’ekt doklinicheskikh issledovanii // Mezhdunarodnyi vestnik veterinarii. — (In Russ.)].
  6. Воронин С. Е., Макарова М. Н., Крышень К. Л. и др. Хорьки, как лабораторные животные // Международный вестник ветеринарии. — 2016. — №. 2. — С. 103–116. [Voronin S. E., Makarova M. N., Kryshen’ K. L. et al. Khor’ki, kak laboratornye zhivotnye // Mezhdunarodnyi vestnik veterinarii. (In Russ.)].
  7. Руководство по измерению QT при проведении ЭКГ мониторинга в рамках внедрения новых лекарственных препаратов и краткосрочных схем лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза. — Гаага, Нидерланды: KNCV Фонд по борьбе с туберкулёзом, 2017. URL: https://www.challengetb.org/publications/tools/pmdt/Guidance_on_ECG_monitoring_in_NDR_RUS. pdf/ (дата обращения: 01.2022). [Rukovodstvo po izmereniyu QT pri provedenii EKG monitoringa v ramkakh vnedreniya novykh lekarstvennykh preparatov i kratkosrochnykh skhem lecheniya lekarstvenno-ustoichivogo tuberkuleza. — Gaaga, Niderlandy: KNCV Fond po bor’be s tuberkulezom (In Russ.)].
  8. Agudelo C. F., Scheer P., Tomenendalova J. How to approach the QT interval in dogs — state of the heart: a review // Veterinarni Medicina. — 2011. — Vol. 56. — N. 1 — P. 14–21.
  9. Miyazaki H., Tagawa M. Rate-correction technicue for QT interval in long-term telemetry ECG recording in beagle dogs // Exp. Anim. — 2002. — Vol. 51. — N. 5 — P. 465–475. DOI 10.1538/expanim.51.465.
  10. Tattersall M. L., Dymond M., Hammond T., Valentin J. P. Correction of QT values to allow for increases in heart rate in conscious Beagle dogs in toxicology assessment // Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. — 2006. — Vol. 53. — N. 1. — P. 11–19. DOI 10.1016/j.vascn.2005.02.005.
  11. Lagerweij E., Hall L. W., Nolan A. M. Effects of medetomidine premedication on propofol infusion anaesthesia in dogs // Journal of Veterinary Anaesthesia. — 1993. — Vol. 20. — N. 2. — P. 78–83. DOI 10.1111/j.1467-2995.1993.tb00121.x.
  12. Sap R., Hellebrekers L. J. Medetomidine/propofol anaesthesia for gastroduodenal endoscopy in dogs // Journal of Veterinary Anaesthesia. — 1993. — Vol. 20. — N. 2. — P. 100–102. DOI 10.1111/j.1467-2995.1993.tb00125.x.
  13. Seliškar A. et al. Total intravenous anaesthesia with propofol or propofol/ketamine in spontaneously breathing dogs premedicated with medetomidine // Veterinary record. — 2007. — Vol. 160. — N. 3. — P. 85–91. DOI 10.1136/vr.160.3.85.
  14. Bufalari A. et al. Comparative responses to propofol anaesthesia alone and with α2‑adrenergic medications in a canine model // Acta Veterinaria Scandinavica. — 1996. — Vol. 37. — N. 2. — P. 187–201.
  15. Patel S. et al. Identification of appropriate QTc formula in beagle dogs for nonclinical safety assessment //Regulatory Toxicology and Pharmacology. — 2017. — Vol. 89. — P. 118–124. DOI 10.1016/j.yrtph.2017.07.026.
  16. Баранов А. П., Струтынский А. В., Цыганков Е. В., Бузин А. Н. ЭКГ при номотопных нарушениях ритма сердца // Лечебное дело — 2004. — Т. 4. — С. 68–77. [Baranov A. P., Strutynskii A. V., Tsygankov E. V., Buzin A. N. EKG pri nomotopnykh narusheniyakh ritma serdtsa // Lechebnoe delo (In Russ.)].
  17. Moïse N. S., Flanders W. H., Pariaut R. Beat-to-Beat Patterning of Sinus Rhythm Reveals Non-linear Rhythm in the Dog Compared to the Human // Front Physiol: сетевой журн. 2020. — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6990411/ (дата обращения 01.2022). DOI 10.3389/fphys.2019.01548.
  18. Евгина С. А., Савельев Л. И. Современные теория и практика референтных интервалов // Лабораторная служба. — 2019. — Т. 8. — №. 2. — С. 36–44. DOI 10.17116/labs2019802136 [Evgina S. A., Savel’ev L. I. Sovremennye teoriya i praktika referentnykh intervalov // Laboratornaya sluzhba (In Russ.)].
  19. CLSI Document C28‑A3c. Defining, establishing, and verifying reference intervals in the clinical laboratory; approved guideline — third edition. Wayne, Pa., USA: CLSI; 2010.
  20. Van der Linde H. J., Deuren B. V., Somers Y. et al. The Fentanyl/Etomidate-Anesthetized Beagle (FEAB) Model in Safety Pharmacology Assessment //Current protocols in pharmacology. — 2011. — Vol. 54. — N. 1. — P. 10.13.1–10.13.21. DOI 10.1002/0471141755.ph1013s54.
  21. Haberman C. E., Kang C. W., Morgan J. D., Brown S. A. Evaluation of oscillometric and Doppler ultrasonic methods of indirect blood pressure estimation in conscious dogs //Canadian journal of veterinary research. — 2006. — Vol. 70. — N. 3. — P. 211.
  22. Gauvin D. V., Tilley L. P., Smith Jr. F. W., Baird T. J. Electrocardiogram, hemodynamics, and core body temperatures of the normal freely moving laboratory beagle dog by remote radiotelemetry // Journal of pharmacological and toxicological methods. — 2006. — Vol. 53. — N. 2. — P. 128–139. DOI 10.1016/j.vascn.2005.11.004.
  23. Cools F., Janssens S., Vanlommel A. et al. ECG arrhythmias in non-implanted vs. telemetry-implanted dogs: Need for screening before and sufficient recovery time after implantation // Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. — 2011. — Vol. 64. — N. 1. — P. 60–67. DOI 10.1016/j.vascn.2011.04.001.
  24. Hanton G., Rabemampianina Y. The electrocardiogram of the Beagle dog: reference values and effect of sex, genetic strain, body position and heart rate // Laboratory animals. — 2006. — Vol. 40. — N. 2. — P. 123–136. DOI 10.1258/002367706776319088.
  25. Галагудза М. М., Гущин Я. А., Исакова-Сивак И. Н. Методология доклинических исследований // Консультант GLP-PLANET. Мнение фармацевтической отрасли: Монография / Под редакцией В. Г. Макарова и В. Н. Шестакова. — Москва: Издательский дом «Русский врач», 2021. — С. 56–73. — DOI 10.29296/978‑5‑7724‑0177‑4‑s3. [Galagudza M. M., Gushchin Ya. A., Isakova-Sivak I. N. Metodologiya doklinicheskikh issledovanii // Konsul’tant GLP-PLANET. Mnenie farmatsevticheskoi otrasli: Monografiya / Pod redaktsiei V. G. Makarova, V. N. Shestakova. — Moskva: Izdatel’skii dom «Russkii vrach» (In Russ.)].
Received: 2022-02-22
Reviewed: 2022-03-24
Accepted for publication: 2022-05-16

You may be interested

NPO "Home of Pharmacy"

188663, Russia, Leningradskaya oblast', Vsevolozhskij rajon, g.p. Kuz'molovskij, Zavodskaya ulica, 3-245

© 2020 ООО «ИД «Русский врач»