Rabbits in preclinical research

Review
УДК 615.076.9
DOI: 10.57034/2618723X-2023-03-02

M.N. Makarova*,
MD, Director,
https://orcid.org/0000-0003-3176-6386
V.G. Makarov,
MD, Scientific director,
https://orcid.org/0000-0002-2447-7888

Research and manufacturing company “Home оf Pharmacy”,
188663, Russia, Leningrad oblast, Vsevolozhskiy district, Kuzmolovskiy t.s., Zavodskaya st. 3–245.

* E-mail: [email protected]

Keywords: rabbits disease models preclinical studies toxicity reproductive toxicity
Acknowledgements

The study was performed without external funding.

For citation:

Makarova M.N., Makarov V.G. Rabbits in preclinical research. Laboratory Animals for Science. 2023; 3. https://doi.org/10.57034/2618723X-2023-03-02

Abstract

Rabbits are one of the most commonly used laboratory animal species in biomedical research. A large number of models of various human diseases have been developed on rabbits. Rabbits are widely used to assess the safety of substances and pharmaceuticals. The development of genetically modified rabbits has expanded their use for modeling various pathological conditions. Advantages of the rabbit include its relatively small size and relative ease of housing. Practically any experimental manipulations can be carried out on rabbits (any methods of administering the tested compounds are available, conducting various instrumental studies, multiple collection of blood samples, etc. is possible). In studies of reproductive toxicity, an important advantage of the rabbit relative to larger animals is a short gestation period, good reproductive ability. Rabbits are sensitive to human teratogens and are the preferred non-rodent species for embryofetal development studies. Rabbits are used in immunology for the production of diagnostic antibodies. An important point is that the scientific literature provides a sufficient amount of historical and reference materials on the anatomy, physiology, and pathophysiology of these animals.

The disadvantages of rabbits include frequently developed disorders of the gastrointestinal tract. The functional activity of the rabbit’s digestive system is highly dependent on the diet. Changes in the diet should be done gradually. Rabbits need to be able to exercise daily. With the wrong manipulation technique, it is easy to cause injury to the rabbit.

Since some diseases may spontaneously develop in laboratory rabbits, this may require either the use of therapy or the exclusion of the animal from the experiment. Therefore, in the case of planning long-term studies on rabbits, it is reasonable to include at least 8 males and 8 females in each group. If recovery groups are needed, the number of animals should be sufficient to evaluate possible long-term effects.

When planning and conducting experiments, every effort should be made to implement the principles of 3Rs. Combination designs with pharmacological safety, immunotoxicity, reproductive toxicity, pharmacokinetics, and toxicokinetics studies as part of a toxicity study may help to reduce the number of rabbits in toxicological research. Studies should be designed taking into account the available scientific data on the test compound or on analogue compounds, on the basis of which scientific-based decision can be made to reduce the number of animals in the experiment without compromising the human safety.

Conflict of interest

V.G. Makarov is the Editor-in-Chief of Laboratory animals for science. M.N. Makarova is a member of the editorial board of Laboratory animals for science.

Authors contribution

M.N. Makarova — search and consolidation of literature data, writing and editing of the text of the manuscript.
V.G. Makarov — critical review and approval of the final version of the manuscript for publication.

  1. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 N 78 О правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств.
  2. Решение Коллегии ЕЭК от 26.11.2019 № 202 Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов.
  3. OECD Test No. 404. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Acute Dermal Irritation/Corrosion. 2002.
  4. OECD Test No. 405. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. In Vivo Eye Irritation/Serious Eye Damage. 2021.
  5. ОФС.1.2.4.0005.15 Пирогенность. Государственная фармакопея. Издание 14‑е. Том I. Москва, 2020.
  6. ОФС.1.2.4.0001.15 Биологические испытания инсулина. Государственная фармакопея. Издание 14‑е. Том I. Москва, 2020.
  7. ГОСТ Р 56700–2015 Лекарственные средства для медицинского применения. Доклинические фармакологические исследования безопасности.
  8. ICH S7A Safety Pharmacology studies for human pharmaceuticals.
  9. ISH S7B The non-clinical evaluation of the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) by human pharmaceuticals.
  10. ICH S7A Safety Pharmacology studies for human pharmaceuticals.
  11. Решение Коллегии ЕЭК от 26.11.19 № 202 Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов.
  12. Там же.
  13. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Миронов А.Н. Москва: Гриф и К, 2012. 944 с.
  14. OECD Test No. 420. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Acute Oral Toxicity — Fixed Dose Procedure. 2001.
  15. OECD Test No. 423. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Acute Oral Toxicity — Acute Toxic Class Method. 2001.
  16. ГОСТ 32296–2013 Методы испытаний по воздействию химической продукции на организм человека.
  17. ГОСТ 32644–2014 Острая пероральная токсичность — метод определения класса острой токсичности.
  18. Globally Harmonised System of classification and labelling of chemicals (GHS). Fifth revised edition // New York and Geneva: United Nations. 2013. 530 р.
  19. OECD Test N. 425. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure. Adopted: 16 October 2008 Corrected: 30 June 2022.
  20. ГОСТ 34557–2019 Испытания по оценке острой токсичности при внутрижелудочном поступлении. Метод «вверх и вниз».
  21. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Миронов А.Н. Москва: Гриф и К, 2012. 944 с.
  22. OECD Test N. 409 OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Repeated Dose 90‑day Oral Toxicity Study in Non-Rodents. 1998.
  23. Рекомендация Коллегии ЕЭК № 10 от 21 мая 2020 г. о Руководстве по проведению доклинических исследований токсичности при повторном (многократном) введении действующих веществ лекарственных препаратов для медицинского применения.
  24. ICH S8 Immunotoxicity studies for human pharmaceuticals.
  25. ГОСТ Р 57130–2016 Лекарственные средства для медицинского применения. Исследование генотоксичности и интерпретация полученных данных.
  26. ICH guideline S2(R1) on genotoxicity testing and data interpretation for pharmaceuticals intended for human use. 2012.
  27. ГОСТ Р 57146–2016 Лекарственные средства для медицинского применения. Изучение канцерогенности лекарственных средств и вспомогательных веществ.
  28. ICH S1A Guideline on the need for carcinogenicity studies of pharmaceuticals.
  29. ICH S5(R3) Detection of Reproductive and Developmental Toxicity for Human Pharmaceuticals. Step 4 Version. 18 February 2020.
  30. Решение Коллегии ЕЭК от 26.11.19 № 202 Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов.
  31. ICH S5(R3) Detection of Reproductive and Developmental Toxicity for Human Pharmaceuticals. Step 4 Version. 18 February 2020.
  32. Там же.
  33. Там же.
  34. Там же.
  35. Там же.
  36. Там же.
  37. Там же.
  38. Решение Коллегии ЕЭК от 26.11.19 № 202 Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов.
  39. OECD Test N. 404. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Acute Dermal Irritation/Corrosion. 2002.
  40. OECD Test N. 405. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. In Vivo Eye Irritation/Serious Eye Damage. 2021.

References

  1. Animal models in toxicology. Edited by Gad S.C. 2nd ed. CRC Press, 2007. 933 p.
  2. Юращик С.В. Кролиководство. Учебное пособие для высших учебных заведений. Гродно: УО «ГГАУ», 2005. 412 с. [Yurashhik S.V. Krolikovodstvo. Uchebnoe posobie dlya vy’sshix uchebny’x zavedenij. Grodno: UO “GGAU”, 2005. 412 p. (In Russ.)].
  3. Lee M., Hwang J.H., Lim K.M. Alternatives to In Vivo Draize Rabbit Eye and Skin Irritation Tests with a Focus on 3D Reconstructed Human Cornea-Like Epithelium and Epidermis Models // Toxicol Res. 2017. Vol. 33. N. 3. P. 191–203. DOI: 10.5487/TR.2017.33.3.191.
  4. Endo A. A historical perspective on the discovery of statins // Proc. Jpn. Acad. Ser B Phys. Biol. Sci. 2010. Vol. 86. N. 5. P. 484–493. DOI: 10.2183/pjab.86.484.
  5. Anitschkow N. Über die Veränderungen der Kanin­che­naorta bei experimenteller Cholesterinsteatose // Beitr. Pathol. Anat. 1913. Vol. 56. P. 379–404.
  6. Zhang J., Niimi M., Yang D. et al. Deficiency of Cholesteryl Ester Transfer Protein Protects Against Atherosclerosis in Rabbits // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017. Vol. 37. N. 6. P. 1068–1075. DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.309114.
  7. HPS3/TIMI55‑REVEAL Collaborative Group; Writing Committee; Sammons E., Hopewell J.C., Chen F. et al. REVEAL Collaborative Group. Long-term safety and efficacy of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease // Eur. Heart J. 2022. Vol. 43. N. 14. P. 1416–1424.
    DOI: 10.1093/eurheartj/ehab863.
  8. Kamaruzaman N.A., Kardia E., Kamaldin N., Latahir A.Z., Yahaya B.H. The rabbit as a model for studying lung di­sease and stem cell therapy // Biomed. Res. Int. 2013. Vol. 691830. DOI: 10.1155/2013/691830.
  9. Sebbag L., Mochel J.P. An eye on the dog as the scientist’s best friend for translational research in ophthalmology: Focus on the ocular surface // Med.Res. Rev. 2020. Vol. 40. N. 6. P. 2566–2604. DOI: 10.1002/med.21716.
  10. Zernii E.Y., Baksheeva V.E., Iomdina E.N. et al. Rabbit Models of Ocular Diseases: New Relevance for Classical Approaches // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2016. Vol. 15. N. 3. P. 267–291. DOI: 10.2174/1871527315666151110124957.
  11. Okumura N., Matsumoto D., Fukui Y., Teramoto M. et al. Feasibility of cell-based therapy combined with descemetorhexis for treating Fuchs endothelial corneal dystrophy in rabbit model // PLoS One. 2018. Vol. 13. N. 1. P. e0191306. DOI: 10.1371/journal.pone.0191306.
  12. Kinoshita S., Koizumi N., Ueno M. et al. Injection of cultured cells with a ROCK inhibitor for bullous kerato­pathy // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378. P. 995–1003.
  13. Esteves P.J., Abrantes J., Baldauf H.M., BenMohamed L. et al. The wide utility of rabbits as models of human diseases // Exp.Mol. Med. 2018. Vol. 50. N. 5. P. 1–10. DOI: 10.1038/s12276‑018‑0094‑1.
  14. Mage R.G., Esteves P.J., Rader C. Rabbit models of human diseases for diagnostics and therapeutics development // Dev. Comp. Immunol. 2019. Vol. 92. P. 99–104. DOI: 10.1016/j.dci.2018.10.003.
  15. Christensen N.D. Cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) model system to test antiviral and immunotherapeutic strategies // Antivir. Chem. Chemother. 2005. Vol. 16. N. 6. P. 355–362. DOI: 10.1177/095632020501600602.
  16. Fitzgerald T.J. Experimental congenital syphilis in rabbits // Can J. Microbiol. 1985. Vol. 31. N. 9. P. 757–762. DOI: 10.1139/m85-142.
  17. Wang Z., Zhang J., Li H., Li J. et al. Hyperlipidemia-associated gene variations and expression patterns revealed by whole-genome and transcriptome sequen­cing of rabbit models // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. P. 26942. DOI: 10.1038/srep26942.
  18. Fan J., Wang Y., Chen Y.E. Genetically Modified Rabbits for Cardiovascular Research // Front. Genet. 2021. Vol. 12. P. 614379. DOI: 10.3389/fgene.2021.614379.
  19. Carneiro M., Rubin C.J., Di Palma F., Albert F.W. et al. Rabbit genome analysis reveals a polygenic basis for phenotypic change during domestication // Science. 2014. Vol. 345. N. 6200. P. 1074–1079. DOI: 10.1126/science.1253714.
  20. Flisikowska T., Thorey I.S., Offner S., Ros F. et al.. Efficient immunoglobulin gene disruption and targeted replacement in rabbit using zinc finger nucleases // PLoS One. 2011. Vol. 6. N. 6. P. e21045. DOI: 10.1371/journal.pone.0021045.
  21. Yan H., Niimi M., Matsuhisa F., Zhou H. et al. Apolipoprotein CIII Deficiency Protects Against Atherosclerosis in Knockout Rabbits // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2020. Vol. 40. N. 9. P. 2095–2107. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.314368.
  22. Peng X. Transgenic rabbit models for studying human cardiovascular diseases // Comp. Med. 2012. Vol. 62. N. 6. P. 472–479.
  23. Chentoufi A.A., Dasgupta G., Christensen N.D., Hu J. et al. A novel HLA (HLA-A*0201) transgenic rabbit model for preclinical evaluation of human CD8+ T cell epitope-based vaccines against ocular herpes // J. Immunol. 2010 Vol. 184. N. 5. P. 2561–2571. DOI: 10.4049/jimmunol.0902322.
  24. Young S., Forsberg-Nilsson K., Good J.M., Lander E.S. et al. Rabbit genome analysis reveals a polygenic basis for phenotypic change during domestication // Science. 2014. Vol. 346. N. 6200. P. 1074–1079. DOI: 10.1126/science.1253714.
  25. Fan J., Challah M., Watanabe T. Transgenic rabbit models for biomedical research: current status, basic methods and future perspectives // Pathol. Int. 1999. Vol. 49. N. 7. P. 583–594. DOI: 10.1046/j.1440-1827.1999.00923.x.
  26. Mage R.G., Lanning D., Knight K.L. B cell and antibody repertoire development in rabbits: the requirement of gut-associated lymphoid tissues // Dev. Comp. Immunol. 2006. Vol. 30. N. 1–2. P. 137–153. DOI: 10.1016/j.dci.2005.06.017.
  27. Weber J., Peng H., Rader C. From rabbit antibody repertoires to rabbit monoclonal antibodies // Exp. Mol. Med. 2017. Vol. 49. N. 3. P. e305. DOI: 10.1038/emm.2017.23.
  28. Irwin S. Comprehensive observational assessment: Ia. A systematic, quantitative procedure for assessing the behavioral and physiologic state of the mouse // Psychopharmacologia. 1968. Vol. 13. N. 3. P. 222–257. DOI: 10.1007/BF00401402.
  29. Moser V.C. Functional assays for neurotoxicity tes­ting // Toxicol Pathol. 2011. Vol. 39. N. 1. P. 36–45. DOI: 10.1177/0192623310385255.
  30. Mathiasen J.R., Moser V.C. The Irwin Test and Functional Observational Battery (FOB) for Assessing the Effects of Compounds on Behavior, Physiology, and Safety Pharmacology in Rodents // Curr. Protoc. Pharmacol. 2018. Vol. 83. N. 1. P. e43. DOI: 10.1002/cpph.43.
  31. Palozi R.A.C., Guarnier L.P., Romão P.V.M., Nocchi S.R. et al. Pharmacological safety of Plinia cauliflora (Mart.) Kausel in rabbits // Toxicol Rep. 2019. Vol. 28. N. 6. P. 616–624. DOI: 10.1016/j.toxrep.2019.06.017.
  32. Ellermann C., Wolfes J., Eckardt L., Frommeyer G. Role of the rabbit whole-heart model for electrophy­siologic safety pharmacology of non-cardiovascular drugs // Europace. 2021. Vol. 23. N. 6. P. 828–836. DOI: 10.1093/europace/euaa288.
  33. Avila A.M., Bebenek I., Bonzo J.A., Bourcier T. et al. An FDA/CDER perspective on nonclinical testing stra­tegies: Classical toxicology approaches and new approach methodologies (NAMs) // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2020. Vol. 114. P. 104662. DOI: 10.1016/j.yrtph.2020.104.
  34. Murphy D.J. Assessment of respiratory function in safety pharmacology // Fundam. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 16. N. 3. P. 183–196. DOI: 10.1046/j.1472-8206.2002.00060.x.
  35. Maurice D. The effect of the low blink rate in rabbits on topical drug penetration // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1995. Vol. 11. N. 3. P. 297–304. DOI: 10.1089/jop.1995.11.297.
  36. Souhaili-el Amri H., Batt A.M., Siest G. Comparison of cytochrome P-450 content and activities in li­ver microsomes of seven animal species, including man // Xenobiotica. 1986. Vol. 16. N. 4. P. 351–358. DOI: 10.3109/00498258609043538.
  37. Gram T.E., Schroeder D.H., Davis D.C., Reagan R.L., Guarino A.M. Enzymic and biochemical composition of smooth and rough microsomal membranes from monkey, guinea pig and mouse liver // Biochem Pharmacol. 1971. Vol. 20. N. 7. P. 1371–1381. DOI: 10.1016/0006-2952(71)90264-4.
  38. Rocci M.L., Johnson N.F., Jusko W.J. Serum protein binding of prednisolone in four species // J. Pharm. Sci. 1980. Vol. 69. N. 8. P. 977–978. DOI: 10.1002/jps. 2600690831.
  39. Рыбакова А.В., Макарова М.Н., Кухаренко А.Е., Вичаре A.С., Рюффер Ф-Р. Существующие требования и подходы к дозированию лекарственных средств лабораторным животным // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2018. Т. 8. № 4. C. 207–217. [Rybakova A.V, Makarova M.N., Kukharenko A.E. et al. Sushestvuyu­shie trebovaniya i podhody k dosirovaniyu lekarstvennih sredstv laboratornym zhivotnim // Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya. 2018. Vol. 8. N. 4. P. 207–217. (In Russ.)]. DOI: 10.30895/1991‑2919‑2018‑8‑4‑207‑217.
  40. Acceptable Volumes for Drug Administration UCDAVIS. Office of research. URL: https://research.ucdavis.edu/policiescompliance/animal-care-use/iacuc/acceptable-volumes-for-drug-administration/ (дата обращения: 04.2023).
  41. Washington State University Institutional Animal Care and Use Committee Guideline 10: Drug and Chemical Administration URL: https://iacuc.wsu.edu/documents/2018/09/guidelines-for-drug-and-chemical-administration.pdf/ (дата обращения: 04.2023).
  42. Morton D.B., Jennings M., Buckwell A. et al. Joint Working Group on Refinement. Refining procedures for the administration of substances. Report of the BVAAWF/FRAME/RSPCA/UFAW Joint Working Group on Refinement. British Veterinary Association Animal Welfare Foundation/Fund for the Replacement of Animals in Medical Experiments/Royal Society for the Prevention of Cruelty to Animals/Universities Federation for Animal Welfare // Lab. Anim. 2001. Vol. 35. N. 1. P. 1–41. DOI: 10.1258/0023677011911345.
  43. Turner P.V., Brabb T., Pekow C., Vasbinder M.A. Admini­stration of substances to laboratory animals: routes of administration and factors to consider // J. Am. Assoc. Lab. Anim. Sci. 2011. Vol. 50. N. 5. P. 600–613.
  44. Чернышова А.В., Рощина Е.А., Алексеева Л.И., Кательникова А.Е., Макарова М.Н. Рекомендованные и максимально допустимые объемы для ректального и интравагинального введения лекарственных средств разным видам животных // Лабораторные животные для научных исследований. 2023. № 1. https://doi.org/10.57034/2618723X-2023‑01‑04. [Chernyshova A.V., Roshchina E.A., Alekseeva L.I., Katelnikova A.E., Makarova M.N. Rekomendovannie i maksimalnie dopustimie obiemi dlia rektalnogo i intravaginalnogo vvedeniya lekarstvennih sredstv raznim vidam zhivotnyh // Laboratornye zhivotnie dlia nauchnih issledovaniy. 2023. N. 1. (In Russ.)]. DOI: 10.57034/2618723X-2023‑01‑04.
  45. Drobeck H.P., Coulston F., Cornelius D. Effects of thalidomide on fetal development in rabbits and on establishment of pregnancy in monkeys // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1965. Vol. 7. P. 165–178. DOI: 10.1016/0041-008x(65)90086-4.
  46. Fratta I.D., Sigg E.B., Maiorana K. Teratogenic effects of thalidomide in rabbits, rats, hamsters, and mice // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1965. Vol. 7. P. 268–286. DOI: 10.1016/0041-008x(65)90095-5.
  47. Schumacher H., Blake D.A., Gurian J.M., Gillette J.R. A comparison of the teratogenic activity of thalidomide in rabbits and rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1968. Vol. 160. N. 1. P. 189–200.
  48. Foote R.H., Carney E.W. The rabbit as a model for reproductive and developmental toxicity studies // Reprod. Toxicol. 2000. Vol. 14. N. 6. P. 477–493. DOI: 10.1016/s0890-6238(00)00101-5.
  49. Theunissen P.T., Beken S., Beyer B.K., Breslin W.J. et al. Comparison of rat and rabbit embryo — fetal developmental toxicity data for 379 pharmaceuticals: on the nature and severity of developmental effects // Critical Reviews in Toxicology. 2016. Vol. 46. N. 10. P. 900–910.
  50. Morton D. The use of rabbits in male reproductive toxicology // Environ. Health Perspect. 1988. Vol. 77. P. 5–9. DOI: 10.1289/ehp.88775.
  51. Danielson M.K., Danielsson B.R., Marchner H., Lundin M. et al. Histopathological and hemodynamic studies supporting hypoxia and vascular disruption as explanation to phenytoin teratogenicity // Teratology. 1992. Vol. 46. N. 5. P. 485–497. DOI: 10.1002/tera.1420460513.
  52. Palmer A.K. Spontaneous malformations of the New Zealand White Rabbit: the background to safety eva­luation tests // Lab. Anim. Sci. 1968. Vol. 2. P. 195–206.
  53. Muñoz-Moreno E., Arbat-Plana A., Batalle D., Soria G. et al. A Magnetic Resonance Image Based Atlas of the Rabbit Brain for Automatic Parcellation // PLoS One. 2013. Vol. 8. P. e67418. DOI: 10.1371/journal.pone.0067418.
  54. Pla L., Kühne B.A., Guardia-Escote L., Vázquez-Aristizabal P. et al. Protocols for the Evaluation of Neurodevelopmental Alterations in Rabbit Models In Vit­ro and In Vivo // Front. Toxicol. 2022. Vol. 22. N. 4. P. 918520. DOI: 10.3389/ftox.2022.918520.
Received: 2023-05-16
Reviewed: 2023-07-17
Accepted for publication: 2023-08-07

You may be interested

NPO "Home of Pharmacy"

188663, Russia, Leningradskaya oblast', Vsevolozhskij rajon, g.p. Kuz'molovskij, Zavodskaya ulica, 3-245

© 2020 ООО «ИД «Русский врач»