ТРАНСЛЯЦИОННЫЕ ОСОБЕННОСТИ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Шипаева Елена Владимировна
Шипунов Г.А., Куликов А.В., Никитина А.А., Коноплева Г.Е., Самсонов М.Ю.
АО «Р-Фарм», 119421, Россия, г. Москва, Ленинский проспект, д.111/1
shipaeva@rpharm.ru

Проведение доклинических исследований (ДКИ) биологических лекарственных препаратов имеет ряд особенностей, связанных со сложностью структуры действующего вещества, его высокой видовой специфичностью и возможной иммуногенностью. Одним из важных аспектов, определяющих успешность трансляции экспериментальных данных при переходе к стадии клинической разработки, является правильность выбора подходящего вида животных, используемых в ДКИ. В некоторых случаях выбор подходящего вида возможен на основе литературных данных, однако, как правило, необходимо проводить дополнительное тестирование in vitro, а также исследования на тканях ex vivo. Подобные подходы были реализованы для RPH-120 – оригинального, полностью человеческого моноклонального антитела, которое специфически связывает лиганд 1 рецептора программируемой клеточной смерти (PD-L1) и блокирует его взаимодействие с рецептором 1 программируемой клеточной смерти (PD-1). Предполагается, что RPH-120 будет применяться наряду с другими иммунотерапевтическими препаратами для лечения различных форм злокачественных новообразований. 
Цель работы: подбор подходящего вида лабораторных животных для проведения ДКИ RPH-120.
Методы: сравнительная оценка аффинности связывания RPH-120 с PD-L1 человека, яванской макаки и мыши с использованием метода плазмонного резонанса, а также оценка тканевой перекрестной реактивности RPH-120 с применением иммуногистохимических методов на панели криосрезов тканей человека и яванских макак, полученных от трех доноров.
Результаты: RPH-120 не связывался с мышиным PD-L1, но проявлял высокую аффинность к PD-L1 человека и яванских макак. Оценка тканевой перекрестной реактивности RPH-120 показала, что специфическое положительное окрашивание мембран наблюдалось в лимфоцитах и эпителиальных клетках в ряде исследованных тканей, а также в гепатоцитах, альвеолярных макрофагах и эпендимоцитах. Помимо этого, диффузное окрашивание выявили в нейропиле. Наблюдаемое мембранное и диффузное окрашивание согласуется с опубликованными в литературе сведениями о распределении PD-L1[1]. Это позволяет заключить, что перекрестная реактивность, наблюдаемая в данном эксперименте, обусловлена связыванием RPH-120 с PD-L1. Специфическое положительное цитоплазматическое окрашивание также наблюдалось в фиброваскулярной строме и гладких мышцах в большинстве исследованных тканей в дополнение к ряду других типов клеток. Уровни интенсивности окрашивания тканей человека и яванских макак были сопоставимы.
Выводы: Результаты проведенных исследований подтвердили релевантность использования яванских макак в ДКИ для адекватной оценки эффектов RPH-120 и возможности применения у человека. Описанный подход позволил обеспечить высокий уровень трансляции данных, полученных в ДКИ фармакокинетики и токсичности на яванских макаках, а также в исследованиях эффективности с использованием гуманизированных мышей, экспрессирующих PD-L1 человека.

1.  Chen G., Kim Y.H., Li H., et al. Nat. Neurosci. Jul;20(7):917-926 (2017)
 

Для цитирования

Шипаева Е.В., Шипунов Г.А., Куликов А.В., Никитина А.А., Коноплева Г.Е., Самсонов М.Ю. ТРАНСЛЯЦИОННЫЕ ОСОБЕННОСТИ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ. Тезисы Девятой конференции специалистов по лабораторным животным Rus-LASA. https://doi.org/10.29296/2618723X-RusLASA2021-54

Вас может заинтересовать