ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТРАНСГЕННЫХ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ МОДЕЛЕЙ ПРОТЕИНОПАТИЙ ДЛЯ ПОИСКА И ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Устюгов Алексей Анатольевич
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт физиологически активных веществ российской академии наук, Черноголовка
alexey@ipac.ac.ru

Нейродегенеративные болезни – крайне неоднородная группа, к которой относятся различные социально-значимые расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, фронтотемпоральная лобарная дегенерация (ФТЛД), деменция с тельцами Леви, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС) и прионные болезни. Общемировая тенденция к увеличению средней продолжительности жизни и повышение частоты заболеваний нервной системы, сопровождающихся прогрессирующими дегенеративными процессами, обусловили рост фундаментальных и клинических исследований. 
Цель работы: Целью исследования являлась разработка трансгенных клеточных и животных моделей нейродегенеративных процессов для изучения ключевых молекулярных механизмов нейродегенеративных заболеваний, а также изучение возможности использования этих моделей в тестировании потенциальных терапевтических агентов. 
Методы: В серии исследовательских работ были использованы различные методы клеточной и молекулярной биологии, методы получения трансгенных животных, а также поведенческого тестирования для изучения патологических отклонений моторных и когнитивных функций у животных.
Результаты: В результате были разработаны клеточные модели протеинопатий, основанные на сверхэкспрессии модифицированных агрегированных белков TDP-43 и FUS. Патогенная агрегация белков с изменённой локализацией привела к образованию цитоплазматических включений и последующей гибели клеток. Разработанные мышиные модели протеинопатий включали альфа-синуклеиновый кондиционный нокаут, а также две модели, основанные на экспрессии мутантной и укороченной изоформы белка FUS. В модели с альфа-синуклеиновым нокаутом показана полная потеря экспрессии альфа-синуклеина в дофаминергических нейронах при этом общая популяция клеток не была затронута без обнаруживаемых фенотипических признаков. Напротив, у трансгенных животных с FUS-протеинопатией была зафиксирована значительная потеря продолжительности жизни, распространение моторного дефицита и снижение когнитивных функций, которые связаны с нейродегенеративными процессами в отделах ЦНС.
Выводы: Охарактеризованные трансгенные клеточные и животные модели были использованы для изучения эффективности нового класса фторированных гамма-карболинов. В целом, разработанные модели могут быть использованы для изучения нейродегенеративных молекулярных механизмов на различных уровнях, а также в качестве средств для тестирования инновационных соединений, направленных на патологические процессы при протеинопатиях. 
Содержание животных обеспечено программой биоресурсных коллекций ИФАВ РАН и проведено на оборудовании ЦКП ИФАВ РАН. Разработка препаратов выполнена в рамках проекта РНФ № 19-13-00378, разработка линий трансгенных животных проведено в рамках гранта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение №075-15-2020-795, внутренний номер 13.1902.21.0027), исследование эффективности препаратов выполнено в рамках Гос. задания ИФАВ РАН (ГЗ № 0090-2019-0005).
 

Для цитирования

Устюгов А.А. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТРАНСГЕННЫХ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ МОДЕЛЕЙ ПРОТЕИНОПАТИЙ ДЛЯ ПОИСКА И ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ . Тезисы Девятой конференции специалистов по лабораторным животным Rus-LASA. https://doi.org/10.29296/2618723X-RusLASA2021-48

Вас может заинтересовать